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1、LOGO原发性胆汁性肝硬化Primary Biliary Cirrhosis （PBC）指南与进展概述v一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病 v一种原因不明的主要由T细胞介导的慢性肝内微胆 管破坏性炎症 v一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变 v自身免疫有关 v小叶间破坏呈不可逆进行性进展 v80%-90%为女性 v84%伴有肝外自身免疫性综合征2发现史v 1826年，Rayer发表了第一篇有关黄瘤发生在中年妇女身上的文章。v 1851年，Addison和Gall观察到了皮肤的结节性黄瘤和肝脏病理的相关性。v Virchon是第一位描述这些皮肤损害和胆汁郁积和肝硬化的相关性。v 在187
2、6年，Hanot描述了高营养肝硬化和慢性瘙痒之间的关系，这阐明了由于肝实质损害所致的胆汁郁积是瘙痒的原因。3病因学PBC 发病原因不清楚，有以下因素： 1、遗传因素 2、环境因素 3、免疫学的因素 4、细菌学的因素 5、淋巴细胞改变 6、白三烯作为致病因素 7、肝细胞膜抗体4遗传遗传 因素v 自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因v 单单卵双生双胞胎、一级亲级亲 属、家庭成员员v 遗传遗传 易感性，通过过免疫调节调节 基因致病v PBC及其它自身免疫性疾病女性患者X染色单单体增加v 导导致特定的X连锁连锁 基因单单倍体不足v PBC患者胆管细细胞表达雌激素受体v 雌激素受体基因多态态性与PBC病
3、存在联联系v 雌激素信号可维维持胆管细细胞正常形态态5环环境因素v 环环境中各种毒素、感染性物质质、化学物质进质进 入体内引起 自身连续连续 性免疫反应应 v PBC最常发发生于工业业和煤炭开采地区（英国） v 大量有毒物质质包绕绕的联联邦废废弃物处处置地（纽约纽约 ） v 硫辛酸及同类类化合物（6-溴己酸）可以和抗线线粒体抗体发发生交叉反应应可以在实验动实验动 物中诱导产诱导产 生AMA v 微生物 细细菌含有丙酮酮酸脱氢氢酶复合物（PDC）可与哺乳动动物发发生完全交叉免疫反应应 v PBC患者肝组织组织 引流区淋巴结结中发现发现 人类类反转录转录 病毒6免疫因素v AMA靶抗原是2-酮酮酸
4、脱氢氢酶复合物成员员PDCv PBC患者T细细胞自身免疫应应答可能会导导致胆管损伤损伤v CD4、CD8自身反应应性T细细胞靶抗原为为PDC-E2v 胆管损伤损伤 程度与与T细细胞对对自身PDC攻击击程度一致v CD4 T细细胞亚亚群分泌IL-177v抗线粒体抗体（AMA） v线粒体内膜的酮酸脱氢酶复合体（PDC）表达 v高度特异 v见于90%-95%患者（ vs 1%）8原发性胆汁性肝硬化（PBC）总胆管Duodenum小胆管的破坏9流行病学v女性65/100 000，男性12/100 000 v有家庭聚集性病人亲属的线粒体抗体检出率升高 v环境因素 v90%的PBC患者为女性 v年龄多为4
5、060岁，也有小至20岁或大至80岁10自然史v一般人群AMA阳性率0.5% v从AMA阳性到持续肝功能异常6年（1-19年） vAMA阳性发展为PBC 不到10% v无症状患者10年生存率 50%-70% v无症状患者平均生存期 16年 v有症状患者平均生存期 5-8年 v组织学分期进展1期 1.5年 v54%的无症状PBC患者死于其它疾病11v英国770例PBC患者，5年肝衰竭 15% v欧洲236例PBC患者，5年肝衰竭25% v256例PBC患者（28%肝硬化），随访5.6年，食管静脉曲张 31%，食管静脉曲张患者3年生存率59%，第1次出血后3年生存率46%。12诊断符合下列标准中的
6、两项 v胆汁淤积的生化学证据：ALP升高；（ALP2ULN，或GT 5ULN）； vAMA阳性； v肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破 坏的组织学证据。13生化检测vALP肝内胆管缺失、炎症严重度； vALT/AST汇管区、小叶坏死和炎症程度； vIgG升高汇管区、小叶坏死和炎症程度； v胆红素肝内胆管缺失、胆管碎片样坏死程度 v自发性消退的黄疸可除外PBC vALT、AST升高4倍可能存在其它疾病14Immunological abnormalityAutoantibody Positive ratevAMA/AMA-M2 96%vRF 70%vSMA 66%vThyroid spe
7、cific antibody 41%vANA 23%vanti-DNA Ab 22%vIgM 80%15Histology 组织学上分四期： v期 ，鲜红色胆管病变（汇管区炎症胆管损伤） v期，小胆管增生 v期，疤痕（间隔纤维化和桥接形成） v期，肝硬化唯一有诊断意义的病变是间隔或小叶间胆管受损 这种分期具有局限性，因为肝脏的 变化是局灶性的，所以不同部分以 不同速度进展，各期可重叠。16v每期大约历经2年v肝活检并非诊断PBC所必需vPBC活检取样误差很常见v年龄超过70岁或有其它严重并发症，PBC不改变 预期寿命，不需要肝活检17组化：PBC病人的Mallory （马洛里）小体 （ 820
8、）18病理组化：PBC病人的胆汁淤积 （ 1600）19临床表现v疲乏 v瘙痒v干燥综合征(Sjogren syndrome，SS) v门脉高压 v骨质疏松 v高脂血症 v维生素缺乏20胆汁淤积的临床和生化表现 胆汁成分淤积表现u碱性磷酸酶升高u谷氨酰转肽酶升高u高胆红素血症u高结合胆红素血症u高胆固醇血症及黄色瘤形成u血清胆汁酸盐升高uCA-199升高 肝外表现u瘙痒u疲倦u脂肪吸收不良所致脂肪泻u脂溶性维生素吸收不良u胆固醇吸收不良u骨质疏松21PBC: Clinical manifestationv Fatigue（乏力） 70v Pruritus （瘙痒） 69v Jaundice（黄
9、疸） 30v Pigmentation （色素沉着） 55v Hepatomegaly（肝肿大） 50v Splenomegaly（脾肿大） 30v Xanthoma（黄瘤） 20v Asymptomatic（无症状 ） 3022PBC5期Schaffner和Popper划分PBC为5个期 1、前驱期 2、少症状期 3、有症状无黄疸期 4、黄疸期 5、后期231、前驱期v无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒 ）v轻度肝肿大（30%），不伴脾肿大v若酶学提示胆汁淤积和抗线粒体抗体升高，就可以 做出早期诊断 242、少症状期v频繁加重的瘙痒 v轻度心理改变去看精神科v乏力，可能发生关节痛 v
10、肝肿大（50%），多无脾大，食管静脉曲张出血 少见253、有症状无黄疸期v瘙痒-瘙痕遍布背部、四肢v乏力减轻v睑黄瘤和黄瘤不常观察到v可导致肢体感觉异常 v可见肝掌，蜘蛛痣，偶见手指杵状变。26分别出现什么 现象4、黄疸期v瘙痒、黄疸v血清胆红素通常超过5mg/dLv脂溶性维生素吸收障碍（VitA、D、E 、K）v少数病人出现血铜 尿铜排出275、后期v肝硬化完整征象 v黄疸可伴随皮肤黑色素沉着，睑黄瘤、黄瘤以及肝 掌增多 v腹水，食管胃底静脉曲张出血 v脓毒症或肝昏迷最终引致死亡 v肝细胞癌发生 （33%的男性和5%的女性病人）2829PBC: Differential diagnosisP
11、BCv female +v pruritus+v ALT/ASLv AKP/rGTv AMA-M2v ERCPv Sjogren AIHyoung /middle age femlepruritus+ALT/ASTAKP/rGTANA/SMA/LKM1/SLAERCP SLE/RAPSCmale+pruritus+ALT/ASLAKP/rGTANCAERCPUC30特殊情况AMA阴性PBC v与AMA阳性PBC临床表现、肝脏组织学及自然史基 本一致。 v抗核抗体（ANA）/抗平滑肌抗体（SMA）阳性。 v诊断需肝脏活检证实。 vMRCP/ERCP排除原发性硬化性胆管炎/胆道梗阻。 v瘙痒少见、
12、肝外自身免疫性疾病（如RA、硬皮病） 多见；IgM水平低 v对UDCA生化反应无区别31PBC-AIH重叠综合征 vAMA阳性PBC+AIH v先有PBC，后出现AIH，多见 v先有AIH后有PBC，少见 v确诊为PBC者，应考虑是否存在PBC-AIH重 叠32诊断： v1.国际自身免疫性肝炎组（IAIH-G）评分或 v2.ALT5ULN；IgG2ULN和或ASMA阳性；肝活检：中重度汇管区周围炎。（2/3 ）33vPBC/AIH重叠较PBC预后差 v289例PBC长期随访，4.3%出现AIH v1400例PBC随访，5例出现AIH v对UDCA治疗反应与单独PBC无区别。34AMA阳性的AI
13、H v 166例AIH，5例AMA阳性，组织学无胆管变化 ，长期随访，未发展为PBC。35治疗v症状治疗（乏力、瘙痒、干燥综合征）v预防性治疗（骨质疏松、食管静脉曲张、肝癌、 高胆固醇血症）v疾病改善治疗36治疗目标v症状改善( relieving symptoms) v生化指标改善(improving biochemical tests) v组织学改善( halting histological progression) v生存改善( improving survival) v肝移植的需求减少( decreasing the need of OLT)37vUDCA （Ursodeoxycho
14、lic Acid） 13-15mg/kg/d，FDA批准用于PBC治疗的唯一药物。38v1981年，Leuschner首次发现UDCA能改善肝脏指标，但其确切机制尚不清楚。39v亲水性胆汁酸 v降低潴留的内源性疏水性胆汁酸对肝细胞膜的损害 v减少胆汁酸在回场末端吸收 v上调小管转运蛋白Mrp240vPromote bile secretion Ca+ influx, PKC, MAPK：Erk-1, 2vAnti-apoptosis oppose cytotoxicity of hydrophobic bile acidsvImmune regulation ? inhibit HLA-I, II expression in hepatocytes, bile duct epithelium inhibit production of IL-2, IL-4, IFNg by PBMC corticosteriod-like action?UDCA: mechanism of actionBeuers U, et al. Hepatology 1998; 28(6):1449-53. Makino I, et al. J Gastroenterol and Hepatol
