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1、肿瘤科常见分子靶向药物的临床应用驱动机制 （细胞能否增殖）监控机制 (能否“忠实”增殖）抗癌药物的发展历程抗癌药物的发展历程 古代我国以砒霜、马钱子等治疗“恶疮” 40年代的芥子气烷化类药物治疗肿瘤 60年代fluorouuracil类似物的发现 7 0年代Adramycin的临床应用 80年代Cisplatinde 的广泛临床使用 90年代taxel和拓扑异构酶抑制剂的出现 基因药物研究深入和临床使用2121世纪临床医学的特征：个体化治疗世纪临床医学的特征：个体化治疗最具代表性的个体化治疗是分子靶向治 疗。靶向治疗具有高选择性，能“稳、准、 狠”地打击肿瘤细胞与分子靶向治疗相比， 传统化疗可
2、以理解：枪打出头鸟、 陪葬 、两败俱伤最大缺陷缺乏选择解决方法靶向作用分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗按分子大小分类按分子大小分类小分子靶向药物小分子靶向药物大分子靶向药物大分子靶向药物按作用机制分类按作用机制分类激酶阻断靶向治疗激酶阻断靶向治疗（TKITKI）抗肿瘤新生血管靶向治疗抗肿瘤新生血管靶向治疗放放射免疫射免疫靶向治疗靶向治疗凋亡激动靶向治疗凋亡激动靶向治疗肿瘤分子靶向治疗的分类肿瘤分子靶向治疗的分类按靶点多少分类按靶点多少分类 单靶点靶向药物单靶点靶向药物 多靶点靶向药物多靶点靶向药物按治疗模式分类按治疗模式分类 单用靶向药物单用靶向药物 联合靶
3、向药物联合靶向药物 生物化疗生物化疗/ /生物放疗生物放疗 放射免疫靶向治疗放射免疫靶向治疗肿瘤分子靶向治疗的分类肿瘤分子靶向治疗的分类已上市的分子靶向药物已上市的分子靶向药物 商品名药品名靶点Glivec （格列卫）Imatinib（伊马替尼）CD117Iressa（易瑞沙）Gefitinib（吉非替尼）EGFRTarceva（特罗凯）Erlotinib（厄洛替尼）EGFRTorisel（驮瑞塞尔）TemsirolimusmTOR抑制剂Celecoxib（西乐葆）Celebrex（塞来考昔）COX2抑制剂Velcade（万珂）Bortezomib（硼替唑咪）蛋白酶体抑制剂TykerbLapa
4、tinib（拉帕替尼）Her-1/2Nexavar（多吉美）Sorafinib（索拉非尼）多激酶抑制剂Sutent（索坦）Sunitinib（舒尼替尼）多激酶抑制剂商品名药品名靶点 Mabthera（美罗华）Rituximab（利妥昔单抗） CD20Herceptin（赫赛汀）Trastuzumab（曲妥珠单抗）Her-2Erbitux（爱必妥）Cetuximab（西妥昔单抗）EGFRAvastin （安维汀）Bevacizumab（贝伐单抗）VEGFEndostar（恩度） Afinitor（飞尼妥） Conmana（凯美纳）Endostatin依维莫司 盐酸埃克替尼血管内皮 TKI-mTO
5、R-TKI EGFR已上市的分子靶向药物已上市的分子靶向药物小分子与大分子靶向药物的不同点小分子与大分子靶向药物的不同点 与大分子靶向药物相比，小分子化合物的优势在于分子 量小，可口服给药，并且易于化学合成，生产成本比较 低廉；缺点在于其半衰期只有几小时，需每天服用。 大分子靶向药物也有其自身优势，例如对肿瘤的靶向性 强、半衰期长等，大分子靶向药物的半衰期一般达数天 至数周，一般每14周给药1次。 格列卫格列卫GleeveGleeve（伊马替尼）（伊马替尼）伊马替尼（伊马替尼（imatinibimatinib）：一种选择性抑制）：一种选择性抑制bcr-ablbcr-abl酪氨酪氨 酸激酶，同时
6、还是酸激酶，同时还是PDGFRPDGFR和干细胞因子受体和干细胞因子受体c-kitc-kit的的 强抑制剂。强抑制剂。目前，伊马替尼主要用于治疗慢性粒细胞白血病和目前，伊马替尼主要用于治疗慢性粒细胞白血病和 胃肠间质瘤（胃肠间质瘤（GISTGIST）。）。用法及不良反应用法及不良反应 基因型可指导Glivec的治疗剂量外显子9 突变时，800mg更有效，而外显子11突变的可为每日400mg用法及不良反应用法及不良反应 服药一周后面部、眼眶水肿，间断 给予利尿剂，中药冬瓜皮煎服来减轻症 状。长期使用格列卫对病人体质和免疫 能力有一定的影响（常出现支原体和衣 原体感染）配合生物治疗CT CT 扫描
7、结果：肿瘤体积缩小扫描结果：肿瘤体积缩小伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后靶点：EGFR突变 优势人群：女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及BAC药物：易瑞沙、特罗凯、埃克替尼（中国）埃克替尼（中国）最常见的药物相关不良事件（AE）：皮疹、腹泻、ALT和 （或）AST升高、恶心。 靶向非小细胞肺癌的治疗靶向非小细胞肺癌的治疗 日前，美国食品药品管理局批准克唑替尼（crizotinib） 用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期和转 移的非小细胞肺癌（NSCLC） 克唑替尼是ALK/c-MET小分子抑制剂 。靶向非小细胞肺癌的治疗靶向非小细胞肺癌的治疗警告和注意事项 （1）肺炎：严重，包括致命性
8、，治疗-相关肺炎曾观察到。有 治疗-相关肺炎诊断患者中永远终止。 （2）肝实验室异常。 （3）QT间隔延长。 （4）妊娠：当给予妊娠妇女时XALKOR可能致胎儿危害。最常见不良反应(25%)是视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，水肿 ，和便秘。 索拉非尼（索拉非尼（Sorafenib Sorafenib ）多吉美）多吉美多吉美多吉美在RAF激酶水平通过 作用于RAF/MEK/ERK 抑制肿 瘤细胞的增殖多吉美多吉美通过作用于内皮细胞表面受体 酪氨酸激酶VEGFR 和PDGFR，抑制相关 的信号级联反应，抑制肿瘤血管生成肿瘤细胞血管内皮细胞索拉非尼（索拉非尼（Sorafenib Sorafenib ）多
9、吉美）多吉美主要用于治疗晚期肾细胞癌、肝癌、 甲状腺髓样癌等。400mg bid腹泻(40%) EGFR抑制剂可通过增加氯分泌引起 分泌性腹泻 、药物直接损伤正常肠黏膜、正常肠 道菌群的改变 手足皮肤反应(37%) VEGFR和PDGFR的抑制影 响维持正常功能的血管修复机制，承重部位，例 如手掌和脚跟，易反复受到亚临床的损伤。 乏力(27%) 高血压索拉非尼（索拉非尼（Sorafenib Sorafenib ）多吉美）多吉美SunitinibSunitinib舒尼替尼(Sunitinib)是一种小分子TKI, 能和VEGFR 酪氨酸残基磷酸化后结合舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗、 转移性
10、肾癌SunitinibSunitinib常见副反应常见副反应疲乏，其他轻度的毒性反应是皮疹、皮肤 毛发色素脱失、口腔溃疡;高血压22.5%抗血管内皮生长因子受体（抗血管内皮生长因子受体（ VEGFRVEGFR）的单克隆抗体）的单克隆抗体Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.肿瘤血管生成理论Judah Folkman 教授 1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。 肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生
11、长阶段和有血管的快速增殖阶段。 大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠 ( dormant )状态, 肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养, 最大直径小于2mm。波士顿儿童医院医疗 中心外科教授“ “抗血管生成疗法抗血管生成疗法” ”示意图示意图鸡胚血管鸡胚血管 生成抑制试验生成抑制试验贝伐单抗（贝伐单抗（BevacizumabBevacizumab）商品名：阿瓦斯汀）商品名：阿瓦斯汀 （AvastinAvastin）针对血管内皮生长因子A（VEGFR-A）亚型的重组人源化单克隆抗体。用于治疗：结直肠癌 ，与某些化疗方案联合治疗晚期非小细胞肺癌 【注意事项】 （1）一旦出现胃肠道穿孔应永久停用。（2）有影
12、响伤口愈合的潜在危险。 （3）治疗期间应监测血压，出现需要治疗的严重高血压时应暂停治疗，如果出现难以控制 的高血压、高血压危象或高血压脑病时，应永久停用。（4）治疗前及治疗中监测尿蛋白， 出现4级蛋白尿（肾病综合征）时应停用。（5）出现严重的动脉血栓事件应永久停用。（6 ）不用于已有中枢神经转移的患者。（7）曾有使用本品后出血的患者应永久停用。（8） 发生充血性心力衰竭的风险增加，用药时应予关注。（9）妊娠期妇女应谨慎使用，哺乳期 妇女应停止哺乳。 阿瓦斯汀（贝伐单抗）阿瓦斯汀（贝伐单抗） 阿瓦斯汀应保存在2-8的冰箱中，避光保存于原先的纸箱中直 到使用。 稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2-8环境中
13、保存，最长可达8小时 阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合 首次应用阿瓦斯汀应在化疗后静脉输注90分钟以上。如果第一 次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上, 。如果60分钟 也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。 美罗华（美罗华（rituximab)rituximab)抗CD20人鼠嵌合抗体 1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤 的靶向治疗药物 批准用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性 CD20阳性的B细胞淋巴瘤作用的机制作用的机制 ADCC（抗体依赖的细胞毒作用） CDC（补体依赖的细胞毒作用） Apoptosis（凋亡）美罗华不良反应美罗华不良反应 滴注相关症
14、候首先表现为发热和寒颤，主要发生在第一次滴注时，通 常在2个小时内。其他随后的症状包括恶心，荨麻疹/皮疹，疲劳，头 痛，瘙痒，支气管痉挛/呼吸困难，舌或喉头水肿（血管神经性水肿 ），鼻炎，呕吐，暂时性低血压，潮红，心律失常，肿瘤性疼痛。其 次常见的是原有的心脏病，如心绞痛和充血性心力衰竭加重。用药的 不良反应随着滴注的继续而减轻。 病人在静脉给予蛋白制品治疗时，可能会发生过敏样或高敏感性反应 。若用本药时发生过敏反应，应给予抗过敏治疗，如肾上腺素、抗组 胺药和皮质类固醇。 由于在本药输入中可能发生暂时性低血压，所以需考虑在输入本药前 12小时及输入过程中停止抗高血压药治疗，对有心脏病病史的病人
15、（ 如心绞痛，心律不齐或心衰）应密切监护。美罗华相关的细胞因子释放综合症 ：细胞因子释放综合征出现的时间最常见是在输注美罗华的1-2小时,这可以和美罗华的急性过敏反应相鉴别 .过敏反应常常为速发,多发生在5分钟左右。发热伴寒 战是应用美罗华时主要的不良反应，是细胞因子释放综 合征的表现。 美罗华不良反应美罗华不良反应美罗华用法美罗华用法 每平方米体表面积375 mg， 输注美罗华时用美罗华500mg加入生理盐水500ml中稀释，配置的浓 度为1mg/ml, 每次滴注利妥昔单抗前应预先使用止痛剂（例如扑热息痛）、地米和 抗组胺药（例如苯海拉明）（开始滴注前30到60分钟）。 推荐首次滴入速度为5
16、0 mg/hr，随后可每30分钟增加50 mg/hr，最大 可达400 mg/hr。如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减 慢或停止输入。如病人的症状改善，则可将输入速度提高一半。随后 的输入速度开始可为100 mg/hr，每30分钟增加100 mg/hr，最大可达 到400 mg/hr。 EGFR EGFR 表皮生长因子受体表皮生长因子受体 EGFR 可被配体 （ EGF和 TGF- ）激活 EGFR活化可导致 受体的二聚体化 。 受体的二聚体化 启动了细胞内信 号级联反应和基 因活化，从而促 进细胞周期的进 程EGFR EGFR 在人类癌症中的表达在人类癌症中的表达Salomon (1995); Chow (1997)31-48%膀胱癌Salomon (1995); Watanabe (1996); Rieske (1998)40-63% 神经胶质瘤Bartlett (1996); 35-70% 卵巢癌Klijn
