药物化中枢神经系统药物

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1、第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物目 录 第一节 镇静催眠药 1 第二节 抗癫痫药 2 第三节 抗精神病药 3 第四节 中枢兴奋药 4 第五节 镇痛药 5 世界卫生组织年世界卫生报告说，全世界共约 有4.5亿各类精神和脑部疾病患者，每个人中就有 人在其一生中的某个时段产生某种精神障碍，精神心理 卫生已经成为一个突出的社会问题报告指出，随着社 会经济的发展以及竞争压力，失业生活节奏变化等因 素的影响，精神心理障碍对健康的危害日益突出和严重 失眠抑郁症神经症，酗酒药物依赖自杀发生率 在世界均呈上升趋势，老年精神障碍如老年性痴呆，老 年期抑郁症的比例也在增高 在我国以1534岁为主要自杀

2、群体，每年不低于30万人 死于自杀，200多万人未遂。 第一节 镇静催眠药 催眠药：引起类似正常睡眠状态的药物； 镇静药：使服用者处于安静或思睡的状态。按结构分类巴比妥类 苯并二氮卓类 咪唑并嘧啶类 酒石酸唑吡坦# 其它类 如水合氯醛#常见的巴比妥类镇静催眠药物 （结构见教材P12）类类 型药物名称显显效时间时间 （小时时） 作用维维持时间时间 （小时时）主要用途 长长 效巴比妥、苯巴比妥（1）0.5-16-8抗惊厥镇镇静催眠 中 效异戊巴比妥、环己烯巴比妥0.250.53-6抗惊厥 镇镇静催眠 短 效司可巴比妥、戊巴比妥0.252-3抗惊厥 镇镇静催眠 超短效己锁巴比妥、硫喷妥钠立即0.25

3、静脉麻醉 本品为环状丙二酰脲类药物常见苯二氮卓类镇静催眠药其它还有奥沙西泮、替马西泮、三唑仑等异戊巴比妥Amobarbital 化学名：5-乙基-（3-甲基丁基）-2,4,6-(1H,3H,5H) 嘧啶三酮 一、物理性质：P13 二、化学性质: 1、弱酸性* 2、水解性* 3、双缩脲反应* 4、与硝酸汞、硝酸银试液反应* 5、硝化反应*巴比妥类药物1、弱酸性丙二酰脲结构发生内酰亚胺-内酰胺互变异构 形成烯醇式，呈酸性，pKa=7.8，可溶解于氢氧 化钠或碳酸钠溶液中；2、水解性异戊巴比妥钠水溶液放置后易水解，分解成2- 异戊基丁酰脲沉淀而失去疗效。水解速度与温度、pH有关，温度越高、pH越 高

4、，水解越快（pH=6最稳定）。故只能制成粉针 使用。3、双缩脲反应本品分子中-CONHCONHCO-结构，与吡啶和 硫酸铜溶液作用，产生紫蓝色络合物。此法可用于含量测定。含硫巴比妥，如硫 喷妥钠显绿色！SS4、与硝酸汞试液反应本品与硝酸汞试液作用生成白色胶状沉淀， 可溶解于过量的试剂和氨试液中。与硝酸银试液反应与硝酸银试液生成一银盐沉淀，瞬间与本品 钠盐作用，转化为可溶性络合物，再被硝酸银分 解为一银盐沉淀，该沉淀溶解于碳酸钠液形成可 溶性银钠盐，最后与过量的硝酸银形成不溶性的 二银盐。5、硝化反应（含苯环巴比妥类药物有此反应）苯环在硝酸钾和浓硫酸作用下，发生硝化反应， 生成黄色的二硝基衍生物

5、，溶解于氢氧化铵溶液中 ，加热分解为二硝基苯基丁酰脲，再经硫化铵处理 显红棕色。不含苯基的巴比妥类药物无此反应。三、巴比妥类药物的代谢主要在肝脏进行代谢。包括5-取代基的氧化、水解开环等；苯巴比妥代谢产物为对羟基苯乙基巴比妥，占原药的11-25%。此类药物需用至镇静剂量时才显示抗焦虑作用 。由于本类药物的安全性远不及苯二氮卓类， 且较易发生依赖性，因此，目前已很少用于镇 静和催眠。其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用 于控制癫痫持续状态；硫喷妥偶而用于小手术 或内窥镜检查时作静脉麻醉。 巴比妥类连续久服可引起习惯性。突然停药易发生“反跳”现象。此时，快 动眼睡眠时间延长，梦魇增多，迫使病人继续用药，

6、终至成瘾。成瘾后停药 ，戒断症状明显，表现为激动、失眠、焦虑，甚至惊厥。 四、巴比妥类药物解离度与药效的关系四、巴比妥类药物解离度与药效的关系 1、本类药物需要通过血脑屏障作用于中枢神 经系统，需要适当的脂水分配系数； 2、药物通常是以分子形式通过细胞膜，以离 子形式发生作用； 3、在生理PH下，解离度越小的药物越易通过 血脑屏障，作用越快。但太小，作用过强，易 产生惊厥作用。 4、5-位取代基的不同构成作用强弱，起效时间 快慢和持续时间长短的不同药物。 五、巴比妥类药物的构效关系R2以甲基取代起效快以硫取代起效快若R（R1）=H则无 活性，应有碳数 为2-5碳链取代 ，或有一为苯环 取代，R

7、、R1的总 碳数为4-8最好 。五、巴比妥类药物合成路线：地西泮Diazepam 化学名：1-甲基-5-苯基-7-1，3 -二氢 -2H-1，4-苯并二氮卓-2-酮，又名安定、苯甲二氮卓。 物理性质：本品为白色或类白色结晶性粉末，无 臭，味微苦，mp.130-134 C。溶解度：水(1:400) 乙醇(1:17) 、氯仿、丙酮(1:2) 、乙醚(1:40) 。 化学性质： 1、水解； 2、沉淀。苯并二氮卓类 1、水解反应：本品的酰胺和烯胺结构，遇酸或碱液，受 热易水解开环。 按1，2位或4，5位开环，平行进行。4，5位开环为可逆性 水解，在体温和酸性条件下，4，5位开环水解，当pH提 高到中性

8、时重新环合。（口服不影响疗效的原因） 7位和1，2位有强吸电子基团时，水解几乎都为4，5位水 解。（前药设计）中性可逆水解 2、沉淀反应：本品的稀盐酸溶液，加碘化铋 钾试液，产生橘红色沉淀（BHBiI4），放置颜 色渐深。苯二氮卓类的合成苯二氮卓类药物均以3-苯-5-氯恩呢为原料 ，进行一系列反应合成。 苯二氮卓类构效关系 1、苯二氮卓类分子中七元亚胺内酰胺环（A）应为必需； 2、1，3，7和2的取代基较为有利，尤其是7和2位引入吸电子取代基能显著增强活性； 3、B环7位引入吸电子取代基后，与受体亲和力和抗惊厥作用增 强，次序为NO2 Br CF3 Cl ； 4、A环内酰胺结构中羰基氧原子被硫

9、原子取代或变为甲胺基，活 性下降； 5、B环N1-原子上引入甲基，受体亲和力和活性明显增强，若取 代基碳链增长，位阻增大，影响与受体结合，活性反而降低； 6、C环的2位上引入卤素，受体亲和力和抗惊厥作用增强； 7、1，2-位用杂环稠合，提高化合物的稳定性；如三唑仑（14页） 8、苯环被其它杂环（如吡啶、噻吩等）取代，仍有较好的活性 。苯二氮卓类衍生物的体内代谢该类药物口服吸收很好，在2-4小时内血药浓度达到高 峰，半衰期2-50小时不等；代谢主要在肝脏进行。代谢途径有N-去甲基化、C3为羟基化等；羟基代谢物与葡萄糖醛酸形成结合物由尿排出。 地西泮的代谢产物奥沙西泮具有很好的活性。 有旋光性。

10、奥沙西泮水解产物具有芳伯胺基，可以进行重氮化偶合反应，生成橙色的偶氮化合物，放置后颜色渐变深。*水合氯醛Chloral Hydrate 化学名：2，2，2-三氯-1，1-乙二醇 本品稳定的原因：电负性大的氯原子通过诱导效应，降 低碳氧键的极性，同时存在分子内氢键。 本品久置会氧化分解为三氯乙酸和盐酸； 本品与氢氧化钠共热时，分解为氯仿和甲酸钠两澄清的 二液层；分解后的溶液中加入苯胺，产生有恶臭的异氰 （C6H5NC），可供鉴别。 本品有特臭，味苦和胃肠道刺激性，经结构改造制得衍 生物： 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药，临床用其酒石酸盐，欧 美国家用药。 选择性与苯二氮卓1受体亚型结合，起效

11、快，镇静催眠作用强 ，作用达6小时。但与2和3受体亚型结合力差，所以少抗焦虑 作用、肌肉松弛作用和抗惊厥作用。 剂量小、作用时间短，少成瘾性和耐受性。 衍生物阿吡坦（Alpidem）无镇静、肌松作用，作抗焦虑药。唑吡坦Zolpidem第二节 抗癫痫药 癫痫：由于大脑局部病灶神经兴奋性过高，产生 阵发性放电，并向周围扩散而出现的大脑功能失 调综合症。癫痫癫痫 是一组组由已知或未知病因所引起 ，脑脑部神经经元高度同步化，且常具自限性的异常 放电电所导导致，以反复发发作性、短暂暂性、通常为为 刻板性的中枢神经经系统统功能失常为为特征的综综合征 。 分为：大发作、小发作、精神运动性发作、局限 性发作和

12、癫痫持续状态。 抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作。 据WHO统计，目前全球癫痫患者约有5000万人，其中80%在发展中 国家。每年还出现200万新癫痫患者。短短20年时间，我国癫痫 患者人数已升至900万之多，且每年有将近40万的新发病人。 目前国际市场上抗癫痫药物的发展热点主要集中在高效、低风险 和低副作用上。近几年，国外上市了不少新的抗癫痫药物，如非 氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪和氨己烯酸等，其中非氨酯因不良反 应较大已停止使用。这些新药和以前的传统药物相比，在提高疗 效、降低毒副作用的同时，价格也大幅上涨，通常是传统药物单 位价格的10-15倍。随着这些昂贵药物进入市场，2000年国际医

13、 药市场上抗癫痫药物的销售额达到6.369亿美元。 经过20多年的发展，在国内市场上，老产品苯巴比妥、卡马西平 、苯妥英钠、丙戊酸钠仍然占据了绝对的市场份额，其中卡马西 平与丙戊酸钠两个产品合计在数量和金额上都占据抗癫痫药物市 场的半壁江山。 抗癫痫药分类失2位氧失6位羰基失3，4位酰 胺基，加3位 亚甲基失3，4位酰 胺基，加3 位氧氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类恶唑酮类丁二酰亚胺类扑米酮 R1= -C2H5 R2= -C6H5苯妥因 R1= -C6H5 R2= -C6H5 R3= -H三甲双酮 R1= -CH3 R2= -CH3 R3= -CH3苯琥胺 R1= -H R2= -C6H5 R3=

14、-CH3苯妥因钠Phenytoin Sodium 化学名：5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐 物理性质：白色粉末，无臭味苦，吸湿性强，碱性强 ，可吸收二氧化碳析出苯妥因。 化学性质：1、苯妥因溶解于氨试液，加入氯化汞，产 生白色银盐沉淀，该沉淀不溶于氨试液；2、苯妥因钠与吡啶硫酸铜溶液作用生成蓝色络盐，（ 1，2可与巴比妥类药物区别）。3、本品与碱加热可分解为二苯基氨基乙酸和氨气。 制备方法：以苯甲醛为原料，在氰化钠存在下 经安息香缩合为苯甲酰苯甲醇，经硝酸氧化为 联苯甲酰，再与脲在碱性下加热缩合，经二苯 羟乙酸型重排，即得。卡马西平Carbamazepine 化学名：5H-二苯并b，f氮

15、杂卓-5-甲酰胺，又称酰胺咪嗪。 物理性质：白色晶性粉末，具多晶型，mp189- 193C。 化学性质：1、本品用硝酸处理加热数分钟后，产 生橙色的颜色反应，可用于鉴别；2、本品光照易分解为二聚体和10，11-环氧化物，需避光保存；丙戊酸钠Sodium Valproate 化学名：2-丙基戊酸钠 物理性质：白色或近白色晶体，可溶于水和乙醇，不溶于乙醚。吸湿性强，但在丙戊酸（VPA）钠中加入少量有机酸（如硬脂酸等)，生成VPA-VPANa复 合物，可明显改善吸湿性 。 化学性质：1、本品稳定性好；2、本品分子中的羧基与醋酸氧铀反应形成不解离的羧酸氧铀配合物，再与罗丹明B结合，生成可溶于苯的粉红色染料。普罗加比Progabide 化学名：4-（4-氯苯基）（5-氟-2-羟基苯基）甲叉基氨基丁酰胺 物理性质：mp.133-135 C，可用环己烷和甲苯结晶。 结构特点：二苯亚甲基使药物更易进入脑内，在中枢神经系 统内外被代谢成氨基丁酰胺及再进一步代谢为氨基丁酸而发 挥作用。 由于分子中有亚氨基，在室温、酸性或碱性下易水解，生成 取代二苯甲酮，pH6-7时最稳定。第三节 抗精神失常药 精神失常（psychiatric disorders）是由多种原因引起的 精神活动动障碍的一类类疾病。治疗这