《国内外疫苗研究进展2014》由会员分享，可在线阅读，更多相关《国内外疫苗研究进展2014（123页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、国内外疫苗研究进展一、疫苗概述1、概念疫苗是指为了预防、控制传染病的发生、流行，用于人体预防接种的生物制品。2、疫苗发展史18世纪早期，中国人以接 种“天花”患者的脓液预防疾 病的方法传入了欧洲。与此同时，英国乡村 医生詹(E.Jenner)也发现接触牛 痘病牛的挤牛奶女工不会患“ 天花”，于是他改进了接种方 法并取得了人体试验的成功。 由此开始，疫苗学与免疫学诞 生。巴斯德发现在实验室 培养的条件下，导致禽类 发生瘟疫的细菌毒力减弱 了，并且由此可以诱导出 耐受性和毒性更强的细 菌。进一步的研究使得他 研制出有效地抵抗炭疽 热、霍乱和狂犬病毒的疫 苗。德国医学家冯贝林利用白 喉及破伤风的可溶
2、性毒素，将 其去毒后进行免疫接种，建立 了被动免疫治疗法，这个方法 在传染性疾病治疗方法的发展 里程中发挥了重要的作用。他因研究了白喉的血清疗法 而获得1901年首届诺贝尔生理 学或医学奖。1919年第一次世界大战结束时，人类发现 了体液免疫现象,活的或者灭活疫苗的效价 得到了很大的提高。伤寒热、志贺氏细菌 性痢疾、结核、白喉、破伤风和百日咳疫 苗也被成功制备。*效价：在血清反应中，抗原抗体结合出现明显可 见反应的最大的抗体或抗原制剂的稀释度。20世纪50年代以后，进入了疫苗发展的现 代时期(产时期)。这个时期的疫苗分为，全细菌疫苗、半细 菌疫苗、病毒重组亚单位疫苗、体外培养的 活病毒疫苗以及
3、灭活病毒疫苗。细菌疫苗主要集中于次单元荚膜多糖制剂 ，减毒的全细菌疫苗也有极大的进展。1995年前, 医学界普遍认为疫苗只用作疾病的预防, 随着免疫学研究的发展，人们发现疫苗还可以治疗一些难治性疾病，从此，疫苗兼有了预防与治疗双重作用。大大拓展了人们对疫苗组成和功能的认识，故被称之为疫苗学的第三次革命。3、疫苗分类（1）按用途分为两类1）预防性疫苗是用免疫手段将预防传染病的抗原 通过适宜途径种入人体，模拟一个轻度的自然感染 或刺激机体产生免疫应答，诱发、促使机体处于免 疫状态，产生自动免疫力，从而增强个体和群体的 对抗相应传染病的能力，达到预防疾病的目的。2）治疗性疫苗是指在已感染病原生物或患
4、某些疾 病的机体中，可诱导机体产生特异性或非特异性免 疫应答，从而达到治疗疾病的目的。（2）按我国条例分为两类1）第一类疫苗是指政府免费向公民提供，公民应 当依照政府的规定受种的疫苗，包括国家免疫规 划确定的疫苗，省、自治区、直辖市人民政府在 执行国家免疫规划时增加的疫苗，以及县级以上 人民政府或者其卫生主管部门组织的应急接种或 者群体性预防接种所使用的疫苗。 2）第二类疫苗是指除第一类疫苗外由公民自费并 且自愿受种的其他疫苗。（3）按照疫苗类型分常规疫苗亚单位疫苗蛋白质疫苗基因工程疫苗死疫苗疫 苗活疫苗死疫苗多联多价疫苗多肽疫苗融合蛋白疫苗嵌合疫苗等DNA疫苗重组载体苗重组抗原疫苗转基因植物
5、疫苗等细胞疫苗（4）新型疫苗新型疫苗是采用生物化学合成技术、人工变 异技术、分子微生物学技术、基因工程技术等现 代生物技术制造出的疫苗，是近年来新发展的疫苗。包括基因工程亚单位疫苗、重组疫苗、合成 肽疫苗、基因工程载体疫苗、核酸疫苗、转基因 植物疫苗等。（5）传统疫苗和新型疫苗的区别1）成分不同：传统疫苗多为死疫苗、减毒活疫苗或重 组亚单位疫苗；新型疫苗则为编码无毒力抗原蛋白的 病毒核酸或能激发特异性机体免疫应答的细胞疫苗。2）机制不同：传统疫苗主要靠病原体的抗原蛋白刺激 机体产生中和性的保护抗体；新型疫苗除此外还能激 发特异性的细胞免疫应答。3）作用不同：传统疫苗只起到一定的预防作用，新型
6、疫苗不仅能预防疾病，而且更能起到特异的治疗作用 （治疗性疫苗），具有更广泛的应用前景。二、疫苗研究进展概述（一）第一类疫苗我国免疫规划纳入的14种疫苗皆为第一类预防性疫苗。该类疫苗的免疫是按照国家或者省级确定的疫苗品种、免疫程序或者接种方案，在人群中有计划地进行预防接种，以预防和控制特定传染病的发生和流行。 1.乙肝疫苗目前常用的是重组疫苗（第二代疫苗，第一代疫苗为血 源性乙肝疫苗，已停用），是采用基因工程的重组技术， 首先把HBsAg基因片段插入酵母细胞或哺乳动物细胞基因 中，在体外培养增值过程中组装或分泌HBsAg，将其收集提纯后制成的乙肝疫苗。我国目前生产的乙肝疫苗按不同的表达系统，分为
7、重组 乙肝疫苗(酿酒酵母)、重组乙肝疫苗(汉逊酵母)、重组乙肝 疫苗(CHO细胞)。近年我国乙肝疫苗批签发数目每年约300余批，数量均在 1亿剂次以上，其中约80以上为酵母疫苗。目前乙肝疫苗也有不完善之处:免疫全程需注射3针，这将减少其覆盖率； 约有10%的健康人群对疫苗应答情况欠佳，老 年人中更高；变异的病毒可逃过现有疫苗的保护作用。因此 ，国内外致力于研制新的疗效更好的第三代疫苗 ，现已研制成功。新型疫苗的开发也在进行中，目前有以下几种：（1）第三代重组疫苗是重组哺乳动物细胞系统表达的包含S抗原和 pre S的重组乙肝疫苗。目前巴斯德梅里厄公司生产的含preS2/S抗原的 基因重组乙肝疫苗
8、(Gem2hevac2B)在法国已大面积 推广使用，哺乳动物细胞表达的preS1/preS2/S(分 别在中国仓鼠卵巢细胞和小鼠细胞中表达)基因工程 乙肝疫苗在以色列、新加坡、英国和一些西欧国家 已获准上市。成都生物制品研究所有限责任公司也正在研制 含preS1和preS2抗原的酵母乙肝疫苗。（2）联合疫苗如百白破乙肝四联疫苗、甲乙肝联合疫苗。目前甲乙联合疫苗包括葛兰素史克有限公司生 产的双福立适和北京科兴生物制品有限公司生产的 倍儿来福，在儿童和成人中应用能产生长期的免疫 保护，抗体水平较高。有研究表明：接种乙肝疫苗无应答者,甲肝/乙 肝联合疫苗可能有效。（3）佐剂改良型疫苗我国通常采用的佐
9、剂为氢氧化铝，具有明显的 免疫抑制作用。近年来发现一种新型免疫佐剂寡脱 氧核苷酸(CpG ODN)，通过动物实验及国外的临 床试验表明，CpG ODN能够增强乙肝疫苗的免疫 原性，刺激机体迅速产生免疫反应，诱导Th1免疫 应答，减少免疫次数和乙肝疫苗的用量。目前云南沃森公司研发的CpG佐剂乙肝疫苗正 在申请临床试验。2.卡介苗（BCG）BCG是目前世界上许多国家(包括我国)批准应 用于预防人体感染结核分枝杆菌(Mtb)发病的唯一 结核疫苗。BCG能有效预防新生儿结核性脑膜炎和粟粒性 肺结核的发病，但对成人肺结核的免疫效果极不稳 定；而且，BCG仍存在一定毒力；另外，作为一 种预防性疫苗，BCG
10、不能有效治疗Mtb的潜伏感 染。 。近年来，各国都致力于研制新型高效的抗结 核疫苗。 （1）重组BCG疫苗是将一些重要的抗原或者其他因子重新导入到现有的 BCG株，得到一个以BCG为载体的重组疫苗，或者使Mtb 的基因缺失得到基因缺失突变株从而制造出新的结核疫 苗。德国马普感染生物学研究所研制的VPM 1002是将 BCG的尿素酶基因敲除，同时重组表达来源于李斯特菌 (Listeria monocytogenes)的细胞溶解素，该疫苗可能通过缩 短BCG在体内的存活时间，提高疫苗诱导的长期免疫记忆 ，已进入临床期。Aeras全球结核病疫苗基金会赞助的Aeras一422疫苗已 进入临床期。加州大
11、学洛杉矶分校主研的rBCG30已完 成临床期工作。（2）亚单位疫苗是对已接种卡介苗的儿童进行强化免疫，进而加强免疫应答并将免疫保护力延续至成人阶段的疫苗。国内师长宏等人制备A985B-ESAT-6融合亚单位疫苗免疫小鼠。发现A985B-ES-AT-6融合亚单位疫苗能够诱导较强的免疫应答，攻击实验表明该疫苗有较强的保护作用。丹麦国立血清研究所目前已有M72+AS01、HybridI+IC-31 两种疫苗进入临床期；Hydrid I+CAF01、Hybrid56+IC-31及HyVAC 4/Aeras404+IC-1三种疫苗进入临床期。此外，英国葛兰素史克公司研制的Mtb72f/AS02A嵌合疫苗
12、也取得了较强的保护性效果，目前正在期临床试验评估中。（3）活载体疫苗是以病毒为载体将一些重要的抗原重新导入现有BCG株 ，产生高水平的持续胞内免疫。牛津大学研发的MVA-85A，表达A985A的复制缺陷的痘 苗病毒，可诱导强CD4+T细胞应答。关于MVA-85A疫苗的 期临床试验正在开展，目的是观察其对健康人和HIV患者 的保护效力和安全性，预计今年能够完成。荷兰生物制药公司Crucell和Aeras全球结核病疫苗基金会 合作研制的Aeras-402是以腺病毒为载体，过表达Mtb AN85A、A985B和TB10.4融合抗原，刺激宿主产生高水平 的CD8+T细胞免疫反应。以上2种疫苗都已进入临
13、床 b 期。（4）减毒Mtb疫苗减毒活疫苗通常是在结核分枝杆菌或牛分枝杆菌等野生 菌株基础上缺失某些毒力基因而得到的新型结核疫苗，主 要包括毒力因子缺陷型和营养缺陷型两种。国外早期研究表明PhoP/PhoR双因子调控系统对Mtb发 挥毒力作用非常关键，而fad基因是Mtb的重要致病因子， 涉及细胞壁脂质层的合成。动物试验表明，Mtb PhoPfad双缺失株能在小鼠和豚鼠中安全诱导保护性反 应，该候选疫苗正待进入I期临床试验。3.脊髓灰质炎疫苗口服脊灰减毒活疫苗(Oral Polio Vaccine， OPV)是使用最为广泛的脊灰疫苗，它接种方便、 适合在大规模接种活动中使用。中国医学科学院医学
14、生物学研究所（昆明所 ）生产的I+II+III型三价糖丸及液体苗和北京天坛生 物制品有限公司生产的I+II+III型三价糖丸成为我国 市面上的主要脊灰疫苗产品。由于OPV可能会引起疫苗相关麻痹型脊灰和疫苗衍生脊灰病毒相关病例，不能在根本上消除脊灰。 因此，在主要使用三价OPV的国家，免疫策略上需 要作出调整。一方面，单价OPV的开发得到加强， 另一方面OPV/IPV（灭活脊髓灰质炎疫苗）序贯接 种及最终IPV的使用可能成为主要趋势。国家卫生计生委官员2013年11月8日首次明确表 示，将按照世界卫生组织的要求，到2018年，如 期全部使用IPV。4.无细胞百白破疫苗(DTaP)，白破疫苗联合疫
15、苗的发展开始于百白破联合疫苗(DTP)。全球儿童疫苗行动计划将以百白破为基础的联合 疫苗列为优先开发项目，原因主要是百日咳、白喉 和破伤风这3 种儿童传染病在短期内尚不能消灭，会长期使用这种疫苗。疫苗中含有的白喉、破伤风类毒素抗原性质稳 定，与其他抗原成分联合，相互间不易产生干扰现 象等。国外目前以DTaP 为基础的联合疫苗种类：IPV: 脊灰灭活疫苗; Hib: b型流感嗜血杆菌；HepB: 乙型肝炎。 GSK:葛兰素史克公司；SP:赛诺菲巴斯德公司。自1997 年起，加拿大及欧洲一些国家已开始使用DTaP-IPV / Hib五联疫苗，目前已有二十多个国家将其用于计划免疫的初次免疫和18 月
16、龄的加强免疫。在美国，目前使用的联合疫苗主要为葛兰素史克 公司生产的五价DTaP-HepB-IPV联合疫苗和赛诺菲巴斯德公司生产的五价DTaP-IPVHib联合疫苗。已在欧洲上市的六价DTaP-HepB-Hib/ IPV 联合疫苗在美国未通过审核，主要原因是联合疫苗中的Hib抗体滴度下降。国内对联合疫苗的研究开发起步较晚，目前只 有北京民海生物科技有限公司生产的DTaP/Hib联合疫苗获得新药证书，已向SFDA提交生产文号申请。2006年，武汉生物制品研究所生产的DTP-HepB四联疫苗已经获得批准，但由于我国强制规定乙肝 疫苗的免疫接种时间必须为0、1、6 月龄，至少前2针的免疫程序不能改变，因此该四联疫苗未能上市。5.麻疹疫苗强 化 免 疫初次 接种 月龄 提前改进 接种 （如 气雾 接种 ）目前研制的新型麻疹疫苗有重组病毒载体疫 苗、DNA疫苗、亚单位疫苗等。（1）重组病毒载体疫苗荷兰研究发现以痘苗病毒安卡拉株为基础的 疫苗应用于免疫缺陷短尾猴是安全的。美国研究则发现以辛德毕斯病毒为基础的疫 苗能保护猕猴免受麻疹感染。目前对通过
