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1、临床科研设计(3) 随机对照试验季聪华随机对照试验 随机对照试验的基本概念 随机对照试验的基本原则 随机对照试验三要素的设计 随机对照试验的统计分析 随机对照试验的其它类型随机对照试验的概念 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）是在 人群中进行的、前瞻性的、用于评估医学干预措施效果的 实验性对照研究。 它把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的 干预措施，然后通过适当时间的随访观察，估计比较组间 重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同措施的作 用或效果的差别。 除对照和随机分组外，随机对照试验通常还会采用分组隐 匿、安慰剂、盲法、提高依从性
2、和随访率、使用维持原随 机分组分析等降低偏倚的措施。 随机对照试验是目前评估医学干预措施效果最严谨、最可 靠的科学方法。处理因素 随访观察结局事件不发生结局事件发生结局事件不发生随机分组平行组对照示意图结局结局+试验组对照组样本目标 人群结局+结局随机对照临床试验的基本原理随机对照试验 随机对照试验的基本概念 随机对照试验的基本原则 随机对照试验三要素的设计 随机对照试验的统计分析 随机对照试验的其它类型 临床研究不同于动物实验，它研究的对象是人， 人既具有生物性又具有社会性，受试对象的主观 因素会导致试验结果产生偏倚。试验中有更多的 外来因素难以控制，特别是研究对象的同质性、 依从性等。 临
3、床试验也有别于临床治疗，临床治疗是根据每 一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案 ，目的是将患者治好；临床试验是为了探索某种 新的处理方法是否安全、有效，所以必须有一个 共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试对 象均按同一方案进行治疗或处理。随机对照试验的基本原则 伦理性与科学性 科学性包括随机、对照、重复、均衡、盲 法等原则。伦理性 临床试验应优先考虑到人的利益以及相关 伦理道德的问题，必须符合赫尔辛基宣 言和国际医学科学组织委员会颁布的 人体生物医学研究国际道德指南的道德 原则，即公正、尊重人格、力求使受试者 最大限度收益和尽可能避免损害。必须得 到有关药品监督管理部门或所在医疗单位
4、 伦理委员会的批准，同时得到受试对象或 其家属、监护人的知情同意。科学性 科学性原则是控制误差和偏倚的重要措施： 随机 对照 均衡 重复 盲法研究对象处理因素效应指标解释专业问题非处理因素研究对象处理因素效应指标研究对象A研究对象B处理因素非处理因素非处理因素+对照原则对照原则 对照即在研究过程中，确立可供相互比较的 组别，其目的在于控制各种混杂因素、鉴别 处理因素与非处理因素的差异，消除和减小 实验误差，提高研究结果的真实性和可靠性 。对照的种类有很多，可根据研究目的和内 容加以选择。 1.空白对照 即对照组不施加任何处理因素。多用于动 物实验，不宜用于临床疗效研究。 2.实验对照 指对照组
5、不施加处理因素，但施加某种与 处理因素相同的实验条件。凡实验因素夹 杂重要的非处理因素，对实验效应产生影 响时宜采用此法。 3.安慰剂对照 安慰剂是一种伪药物，其外观、剂型、大 小、颜色、重量、气味和口味等都与研究 药尽可能相同或相似，但不含有任何药理 活性物质的制剂。 4.标准对照 即采用目前标准的、公认的、通用的方法 作对照。在评价某新药的疗效时，为不延 误患者的治疗，对于急性病、危重病和有 特殊治疗办法的疾病，往往应用已知的被 公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药 物作标准对照。 5.历史对照 又称文献对照、潜在对照或回顾对照。是 以过去疗法为对照组，以现在的新疗法为 试验组。 6.自身
6、对照 自身对照是在同一受试对象的不同时间、不 同部位或对称部位、不同器官采取不同处理 措施的对照，对其效果进行观察和对比分析 。自身对照的特点是既节省病例数，又易控 制实验条件，因此很适合有些不便于另设对 照组的中医临床研究。一般用于慢性疾病， 如高血压、神经系统性疾病。 7.相互对照 是一种不另设对照，而是将几种处理因素互 为对照或几个试验组相互比较的方法。例如 ，中药组、西药组、中西医结合组治疗某病 的对照。这种对照只能在已知几种治疗方案 均有效、需要比较哪种更好时应用。 8.复合处理对照 是在对试验组与对照组均给予一种基础处 理因素之外，试验组再加上新处理因素， 以观察新处理因素的效应，
7、属于实验对照 的范围。中医临床研究设计常见的对照形式对照试验组对照组对照1中医药治疗手段A西医治疗手段对照2中医药治疗手段A中医药治疗手段B对照3中医药治疗手段A+ 西医治疗手段中医药治疗手段B+ 西医治疗手段对照4中医药治疗手段A+ 西医治疗手段安慰剂+ 西医治疗手段对照5中医药治疗手段A+ 西医治疗手段西医治疗手段研究对象处理因素效应指标研究对象A研究对象B=随机、均衡原则？非处理因素随机原则 是指采用随机的方式，使每个受试对象 均有同等的机会被抽取或分配到实验组和 对照组。 随机抽样 随机分组 实验顺序随机20随机分组的作用1、避免主观因素的参与 2、控制系统的误差 3、对于实验中意想不
8、到的因素起平衡作用 4、随机化是统计推断的基础21随机分组的原则 医生和患者不能事先知道或决定患者 将分配到哪一组接受治疗。 医生和患者都不能从一个患者已经进 入的组别推测出下一个患者将分配到 哪一组。 每个实验对象分配到不同处理组的机 会相同。 随机随便 病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 医生的选择性：对病人分组 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性 别等 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各 组差异不符合概率论和统计学原理，使统 计学检验结果无效23常用的随机分组方法简单随机法（完全随机法）区组随机法分层随机法动态最小随机法24简单随机法u又称完全随机，是不考虑其他因素情况 的最基本的
9、一种随机方法。 u通过随机数字表、计算机软件生成等方 法产生随机数，然后根据随机数的奇偶 、秩次大小等，决定分组组别。25 排序法步骤：编号、取随机数、排序、分组26区组随机法 区组：将受试对象进行划分，由若干特征 相似的对象组成，如同一段时间入院的患 者，体重相近的患者。 区组随机：每个区组内的受试对象进行随 机分组。 区组的长度：一个区组中的对象数目，一 般是组数的倍数。 区组大小可变：过小-容易预测；过大- 中期分析时造成区组断裂。27区组随机法的优缺点：优点：保证组间的病例数相等 ，而且条件相似， 缩小了组间差别，实验效率提高了。 缺点：每个区组内的人数不宜过多； 如果随机方法实施不当
10、，则前几个病 例分配后，最后一个病人的分配方法可 被泄漏。28n以三种处理为例：对每个区组内的随机数排序，规定由小到大分 别对应ABC组29分层随机法分层：将总体按某种特征划分为若干个组别 、类型或区域等次级。分层目的：使某些对结果影响较大的因素在 各组分布尽可能相同（均衡）。基本思想：对各层分别制作随机分配表一般用于各层样本量比较大分层因素选择：性别、疾病的类型、病程、 中心等。30分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难。分层随机化方法：各层分别随机，可用简单随机或区组随机 。分层随机化安排：病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。分层随机法data
11、 hhh; input strata; do hosp=1 to strata;input n b;do i=1 to n/b;do j=1 to b;r=uniform(20120408);output;end;end;end;cards; 2150 6150 6;run;data iii;set hhh;number=_n_;proc rank out=jjj;ranks r_rank;var r;by hosp i;data kkk;set jjj;if r_rank0.05）或者疗效评价 指标优于靶值（P0.05），而不能是疗效评价指标 劣于靶值（P0.05）。统计学结论的两个部分同时
12、 满足，才可被认为是具有临床价值。单组试验目标值法的注意事项 （4）研究结果的解释 由于单组试验目标值法不是严格的RCT，在方法学 上属于类实验范畴，所以研究的证据级别要低一些 ，其外推性受到一定的限制，研究结果的解释必须 限定在一定的范围内。这个限定范围主要是指严格 的诊断标准、纳入标准和排除标准范围以内。整群随机对照试验 是对人群水平的干预措施、效应估计偏倚及对照 组的污染等问题的一个解决办法。 例如同一家庭医生的所有患者或是同一班级的学 生被随机分配到试验组或对照组进行干预。 是指每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶 段分别接受指定的处理(试验药或对照药)。这是 一种将自身对照和成组设
13、计相结合的试验设计方 法，可以控制个体间的差异，同时减少受试者人 数。交叉设计试验127时间方向组1组2洗脱期试验组试验组对照组对照组交叉对照示意图准备阶段 时期1 清洗期 时期2(run in) 处理A (wash out) 处理B准备阶段 时期1 清洗期 时期2(run in) (wash out) 处理A处理B 22交叉设计示意129交叉设计流程图130筛选研究对象剔除不合格者合格的研究对象AB组试验组A对照组BBA组对照组B试验组A随机分组两个处理的交叉试验(1) 2序列，2阶段 (two-sequence, two-period)第一阶段 第二阶段序列1 R T序列2 T R131两
14、个处理的交叉试验(2) 2序列，3阶段 (the two-sequence dual design)第一阶段 第二阶段 第三阶段序列1 R T T序列2 T R R132两个处理的交叉试验(3) 2序列，4阶段(two-sequence, four-period)一阶段 二阶段 三阶段 四阶段序列1 R T T R序列2 T R R T133例：24交叉试验双盲、随机、安慰剂交叉试验 A double-blind, randomized, placebo-controlled ,crossover trial Period 1Period 2Period 3Period 4A:airoxyge
15、noxygenairB:oxygenairairoxygen134JAMA. 2009;302(22):2451-2457延滞效应 (carry over effect) 每个阶段的处理对后一阶段的影响称为延滞效应 。采用交叉设计时应避免延滞效应，资料分析时 需检测是否有延滞效应存在。 在22的交叉试验中,统计学上难以区别延滞效应 还是处理与时期的交互作用(interaction)，在高 阶交叉试验中这一问题虽不严重,但仍不能完全 消除。 即延滞效应的存在足以使结论无效。 足够长的洗脱期或有效的洗脱手段。 间歇期的长短视处理因素的半衰期而定，一般至 少为56个半衰期。135 应用条件和范围 交叉设计是成组设计与自身配对设计的综合 运用。临床上适用于目前尚无特殊治疗而病情 缓慢的慢性病患者的对症治疗。不适宜有自愈 倾向，或病程较短的疾病的治疗研究。 优点与缺点 1优点 除了具有RCT的一般优缺点外，还 可消除个体差异的影响，增强组间可比性；节 省研究样本。 2缺点 临床使用上的局限性136注意问题 1.要确保两阶段实验结果的可比性 2.应在第一阶段处理措施的效应完全消失后 再进行第二阶段的试验 3.尽量避免脱落 是一种多因素的交叉分组试验，通
