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1、实验核医学与核药学第五章 放射性药物 1 基本概念 一、放射性药物的定义与概述核药学的一个重要内容是研究如何制备有效的、安全的放射性药物 (radiopharmaceuticals)。那么，什么叫放射性药物呢?简单地说，进入 体内的，用于诊断或治疗的放射性核素及其标记化合物统称为放射性药物 。放射性药物实际上也就是放射性核素标记化合物一个重要部分，只不 过对它的要求更为严格。在第六章我们将介绍示踪实验，特别是体内示踪 实验，体现了放射性药物与实验核医学的联系，但它与临床核医学的关密更为密切。从事药学研究和教学人员要具有核药学的理论基础，很多新药 的研究、机理的探讨，临床的应用，离不开核药学知识
2、，祖国医学的研究 ，如用核技术手段，则容易出成果。正如绪论中所述，它与实验核医学， 临床核医学是互相依赖，互相促进，形成一门不可分割的新兴学科。但前 面已介绍过放射性核素标记化合物，本章侧重介绍放射性药物。鉴于大家绝大部分不是从事临床核医学工作，故我们只给介绍一些基本的知识，其它可以根据各人所需自学。 （一）按放射性核素在制剂中存在的形式分1. 放射性核素及其简单化合物2. 放射性核素标记的化合物（二）按制剂的理化特性分1. 离子型放射性制剂2. 胶体放射性制剂3. 放射性标记化合物4. 放射性标记生物活性物质（三）按剂型可分 气态、液态、胶体、悬浮颗粒、胶囊和冻干品。（四）按制剂使用目的分1
3、.放射性试剂2.放射性药物二、放射性药物的分类三、放射性药物的特点1.具有放射性且有特定的物理半衰期；2.放射性药物的生理生化特性取决被标记物的固有特性 ，而且药物在标记前后的生物活性不变；3.引入量少；4.有脱标和辐射自分解；5.剂量单位与普通试剂和药物制剂不同；6.放射性药物的治疗作用基础不同；（二）放射性核素的选择1.适宜的半衰期；2.射线种类：一般都选射线，其次是射线，极 少用；3.合适的能量：太高、太低都不好；4.稳定性要好，结合要牢；5.其它：要求标记容易，价格可以接受，对产生射线 的防护容易。 四、对放射性药物的特殊要求放射性药物象其他药物一样，保证它的安全、有效是基本要求 。此
4、外根据临床使用的目的，对放射性核素的选择、被标记物的 理化、生物学行为、标记方法以及标记后的人体吸收、分布、代 谢和清除有着不同要求。(一)具有合适射线类型和能量：用于显像诊断的放射性药物中 的放射性核素应是发射射线或正电子(+)，最好不发射或少发 射-、射线，以减少机体不必要的辐射损伤。其射线发射机 率要高，每100个衰变能给出95100个光子，这样信息密度就高 。能量最好在100400 kev，以达到既能透过区体，又易被扫 描机或照相机的探头所记录。如是用于治疗，应选-或射线 ，不发射或少发射射线，以提高治疗效果。射线的能量-应在 1 Mev以下，应在6 Mev以下。(二)具有合适的物理半
5、衰期：诊断用放射性核素的T1/2要在满足诊断检查所需时间的前提下尽可能地短，以减少病人的受照剂 量。目前临床上诊断用放射性药物的核素T1/2大多在几小时至几天 ，条件好的医院已用T1/2在几分钟的放射性药物。治疗用的放射性药物T1/5不宜太短，一般在1到8天，以保证疗效。(三)毒性小：要求进入体内的放射性核素及其衰变产物的毒 理效应小，若有毒性，应用时要严格控制在无毒性反应的范围内 。最好核素的衰变产物是稳定性核素。另外，放射性药物的核纯 度、比活度及放化纯度高，不仅能提高药物效果，还能减少毒副 作用。（四）稳定性要好，结合要牢；（五）其它：要求标记容易，价格可以接受，对产生射线的防护容易。对
6、放射性药物的特殊要求五、放射性药物的摄取机制放射性药物进入体内，在显像、功能测定及治疗 中，都依据其摄取的机制，主要有以下七个方面：(一)功能性吸收与排泄(二)运转及参与代谢(三)离子交换作用(四)简单的弥散和分布(五)细胞吞噬和胞饮作用(六)毛细血管阻断(七) 特异导向结合 (一)功能性吸收与排泄：脏器的某些细胞，由于各种各样的原因，能 选择性地吸收某种放射性药物，并通过某些组织器官排泄或分泌。在此过 程中放射性药物未经受代谢变化，如肾小管上皮细胞对131I-邻碘马尿酸的 吸收、99mTC-DMSA被肾小管吸收并经肾脏排泄等，这就是肾功能测定和肾显 像的机制。所以，放射性药物在某些组织器官中
7、吸收的数量、速度以及分 布情况，可以反映疾病时功能和形态的改变。所吸收的放射性药物，还可 能对某组织器官造成过量照射而实现对疾病的治疗。(二)运转及参与代谢：通过某些药物的主动转运参与细胞内的有关代 谢过程研究特异器官的功能进行功能测定或显像。例如，用131I检查甲状腺 功能，当碘化物进入体循环时，被甲状腺细胞摄取。59Fe参与血红蛋白合成 而浓集于骨髓。75Se被胰腺吸收和利用并使之显像。这些机制都是运转及参 与代谢。(三)离子交换作用：99mTC-焦磷酸盐用于骨显像，是因为焦磷酸盐能与 骨中PO3-4交换，实现浓聚而进行显像的。这是由于该显像剂从血液弥散入 细胞外液，骨的多孔的矿化表面被此
8、液所包围，磷酸酪合物迅速地通过离 子交换固定于骨的固相，并掺入羟基磷灰石晶格中，在骨的活性和血流增 加的部位(如正愈合的骨区、原发或继发肿瘤区)，放射性浓度增高，这就是 骨显像的机制。 放射性药物的摄取机制(四)简单的弥散和分布：将放射性药物引入体内某空间，可显示该空 间的大小和形态。例如放射性惰性气体133Xe(133氙)从呼吸道吸入或以其 生理盐水溶液的形式静脉注入，均可弥散至肺泡内，进行肺功能测定及 显像。若将24Na或32P皮内注射，放射性通过弥散进入微血管而从局部清 除，其半清除时间亦反应局部血流情况，整形外科常用此法测定管状皮 瓣的血运等。(五)细胞吞噬和胞饮作用：当细胞与环境中某
9、种物质的颗粒接触时，如果适合细胞功能的要求，细胞膜与颗粒接触的部分便开始内陷，其周 围则伸出伪足，并逐渐将颗粒包住，最后以膜包颗粒的形式进入细胞。 如果进入的颗粒是固体物则称吞噬，进入的是液体则称胞饮。肝、脾、 骨髓的内皮系统具有识别和吞噬外来颗粒的功能。故放射性药物集中于 这些器官而显像。例如，利用脾脏的网状内皮细胞可吞噬衰老，死亡的 红细胞，故用标记的变性红细胞进行脾显像。利用白细胞有吞噬胶体颗 粒的功能，故可用放射性胶体标记白细胞，借此进行浓肿和血栓定位诊 断等。 放射性药物的摄取机制(六)毛细血管阻断：放射性大颗粒聚合白蛋白或微球，当其颗粒直径超过肺毛细血管直径(10 m)时，在静脉注
10、射之后无法通过肺毛细血管，而造成暂时性的均匀性栓塞，其分布与肺血流成比例，由此可观察肺内血流情况，用于肺显像。小部分小血管阻塞、几小时后颗粒自行降解。(七)特异导向结合：根据受体与配基、抗体与抗原结合具有高特异性，高亲和性的特点，用适当的放射性核素标记的配体或抗体，使之导向到含有高密度受体或抗原的靶器官或靶组织，达到显像或治疗的目的。例如用11C-去甲肾上腺素与心肌肾上腺素能神经末梢结合，浓集于心肌。123I-IBZM是多巴胺D2受体阻断剂而显示脑内部位D2受体分布位置与数量。99mTC标记抗CEA单克隆抗体及131I标记AFP抗体，可分别进行结肠癌和肝癌的诊断治疗。131I标记抗人精浆蛋白抗
11、体用于前列腺癌转移灶的显像等。 放射性药物的摄取机制2放射性药物的制备 放射性药物除以放射性核素的无机化合物形式出现外，大多数是以放射性核素与配体结合的形式存在。因此，放射性药物的制备一般包括三个步骤：生产放射性核素、合成配体、放射性核素与配体的结合（配体的标记）。 一、放射性核素 制备放射性药物的放射性核素有两个来源：基本来源与次 级来源。基本来源是利用核反应堆或者加速器直接生产的 放射性核素；次级来源是从放射性核素发生器装置间接获 取的放射性核素。(一)基本来源 在第四章中已介绍过，这里不再重复。(二)次级来源放射性核素发生器(radionuclide generator)：从某种 长物理
12、半衰期的放射性核素(母体)分离得到短物理半衰期 的衰变产物(子体)的一种专门装置称之，俗称母牛(cow)。 由于母子体系不是同位素，易于用放射化学方法分离 。每隔一段时间，分离一次子体，犹如母牛挤奶，故放射 性核素发生器又称“母牛”。根据母子体系分离方法的不同，分为色谱发生器、萃取发生器和升华发生器。当前均 以母子体系的核素名称命名发生器，最常用的发生器是钼 一锝（99MO99mTC）色谱发生器，简简称锝锝（99mTC）发发生器 。 发生器的类型:到目前为止，完全符合理想要求的核素发生器还没有， 故只能相对而言，表5-1列出了目前已供使用的主要发生 器系统及一般特性。 一般结构在放射性核素发生
13、器中，子体核素与母体核素的分离主要是基于它们之间不同的物理和化学特性，在表5-1中，所列的是核医学常用的发生器，其母体核素的衰变皆为产生同量异荷素 的衰变过程，即-、+或EC，所产生的子体核素其核电荷数皆会发生改变(+1或-1)，例如99Mo99mTc，核电荷增加1；113Sn113mIn,Z减少1等，也就是说，母体与子体核素皆不属于同一元素，它们必然具有不同的物理、化学性质，所以二者的分离是比较容易做到的。柱层析法是目前各种放射性核素发生器最常用的分离方法，这种方法使发生器的结简单、操作快速 方便，易于防护。目前应用最广泛的核素发生器是99Mo-99mTc与113Sn-113 mIn两种。现
14、以最常用的发生器99Mo-99mTc为例 介绍其结构。99Mo-99mTc发生器大都采用 裂变产物所获得的99Mo，先纯化处理成( 钼酸铵)(NH4)2 99MoO4溶液，将其注入发 生器玻璃层析柱内，柱内预先装入Al2O3 吸附剂约510 g，颗粒为200300目， 并用PH4.30.5，0.01 mol/L的HCl液平 衡冲洗。99Mo2-4有二个离子电荷，与 Al2O3结合较牢固，而衰变子体99mTcO4-只有一个离子电荷，结合较弱。用灭菌 生理盐水淋洗可以把结合弱的99mTcO4-洗 下，99MoO2-4仍留在柱上。灭菌生理盐水 不仅洗脱效率高(70%80%)，而且收集 到的洗脱液不必
15、调PH即可口服或注射。 二、配基非放射性的被标记物非放射性的被标记物通常称配体，主要根据诊断和治疗的不同目的设计。 例如为了实现使放射性核素锝（99mTc）通过血脑屏障，得以通过灌注滞留在 脑内，设计了依沙美肟（exametazime，dlHMPAO）；为了使放射性核素较 长时间滞留在骨组织中，设计了多种含磷（瞵）化合物；为了使放射性核素 浓集在肿瘤中，可以制备该肿瘤抗原的单克隆抗体，然后用放射性核素标记 该单抗，使之在体内特异地浓集在该肿瘤中。从这些例子不难看出，非放射 性被标记物（配体）的作用，是携带放射性核素并将其浓集在所希望的靶器 官或组织，以达到诊断或治疗的目的。配体是多种多样的，它
16、可以是一般的 化学药物，如二巯丁二钠（DMSA），抗生素如博莱霉素（BLM），血液成分 如红细胞（RBC），生物制品如单克隆抗体。但也有一些配体是专门为核医 学诊断或治疗设计的，如大多数心肌灌注显像放射性药物的配体等。对非放 射性被标记物（配体）的基本要求是：1.使用剂量在毫克级以下，无毒副反应。2.能提供至少一个官能团，便于放射性核素标记。3.放射性核素标记后的产品，具有体内外稳定性。4.易于制成“药盒”。 三、放射性核素与配体的标记方法少数放射性药物无需将放射性核素制备成特殊的标记 化合物，直接由一核素生产厂家提供的无机核素形式就可 应用于临床，例如133Xe应用时就是氙气体的形式，Na131I 和201TICl直接以无机盐的形式分别用于甲状腺疾病的诊断 治疗和心肌供血不足的诊断。但是大多数医用核素的临床 应用需要制成特殊的标记化合物才能表现出特定的诊断或 治疗价值，也就是它的生物学行为是非放射性部分或放射 性核素和非放射性被标记物两部分的综合结果，这是就涉 及标记方法和技术问题了。一般来说，放射性药物的标记方法
