生物制药行业研究报告

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1、L o g o生物制药行业研究报告小组成员：唐健 黄小亮 张雅丽 张武媚L o g oContents生物制药：迎接抗体药物的黄金时代1生物制药行业概况2单抗主导免疫蛋白药物发展3全球单克隆抗体市场分析4L o g o投资要点：v 1、抗体药物具有靶向性，直接与目标特异结合，这一特点在其他药 物很难实现；同时药物副作用小，在临床上具有广阔的应用前景，目 前主要用于肿瘤、自身免疫等疾病的治疗。 v 2、近十一年来，全球抗体药物市场经历了一个快速发展的阶段，总 销售额从1997 年的3.1 亿美元增长到2008 年的400 亿美元，复合增 长率高达55%，而且增长势头还在持续，市场远未饱和。很大一

2、部分 抗体药物都已迈入重磅炸弹行列，在2008 年全球15 大药品中，抗体 药物占据了1/3，且排名仍在上升。受益于此，全球主要的生物技术 公司都获益颇丰，其中基因泰克最为典型，是名符其实tenbagger。 v 3、我国生物技术药物产业化水平与世界平均水平相差不大，但抗体 药物发展远远落后，销售额仅占全部生物技术药物1.7%，远低于全球 34%的平均水平，发展潜力巨大。 v 4、抗体药物生产由于技术门槛高和资金需求大的限制，医药企业难 以进入。迄今实现产业化的仅有北京百泰生物和上海中信国健两家。L o g o（一）生物制药定义v 生物技术是指人类对生物资源(包括动物、植物、微生物)的利用、改

3、 造的相关技术。其发展经历了三个不同的阶段以酿造为代表的传 统生物技术，以微生物发酵为代表的近代生物技术，20 世纪70 年代 兴起的以基因工程、细胞工程等为代表的现代生物技术。v 基因工程是现代生物技术的核心,它能按人类需要,把遗传物质DNA分 子从生物体中分离出来,进行剪切、组合、拼装,合成新的DNA 分子。 再将新的DNA 分子植入某种生物细胞中,使遗传信息在新的宿主细胞 或个体中得到表达,以达到定向改造或重建新物种的目的。v 细胞工程是利用细胞融合技术把含有不同遗传物质的细胞合成杂种细 胞，并使之分裂生长成杂种生物；包括体细胞融合、核移植、细胞器 摄取和染色体片段的重组等。L o g

4、o（一）生物制药定义v 现代生物制药可以分成分子免疫药物、分子治疗药物、分子诊断药物 三大类。 v 分子诊断是以基因和蛋白质（包括酶和受体等）为检测对象的疾病诊 断技术，其中基因诊断采用基因扩增、分子杂交和结构变异等方法， 通过检测来自感染途径的病原基因或突变型基因显示基因对疾病做出 诊断。 v 分子治疗是在基因和蛋白质水平上进行疾病治疗的技术。在基因水平 分子治疗方面，遗传疾病一般采用正常基因替换缺陷基因而恢复基因 功能的方法进行治疗，癌症可以采用添加抑癌基因因而抑制肿瘤细胞 生长或添加细胞因子基因、自杀基因促进肿瘤细胞死亡等方法予以治 疗。 v 分子免疫包括基因免疫和蛋白质免疫，他们对于预

5、防感染和阻断疾病 传播具有重要价值，其中尤以基因免疫最引人注目，因为它能同时激 活机体的体液免疫及细胞免疫系统，有助于消除病原的潜伏感染灶， 在艾滋病、乙型肝炎和痢疾等细胞内感染疾病的治疗上具有潜在的应 用价值。L o g o（二）行业持续高速发展v 在单抗药物发展历史中，“重磅炸弹”不断。 v 1973 年,S1N1cohen 第一次将两种不同的DNA 分子进行体外重组,并 在大肠杆菌中获得表达,就揭开了基因工程技术的序幕；1982 年欧洲 首次批准应用基因工程生产的动物疫苗(抗球虫病疫苗),同年,美国、英 国等国家首次批准使用基因工程技术生产人胰岛素。 v 1997 年后，Rituxan、

6、Remicade、Herceptin 和Enbrel 等治疗性抗体 相继被批准上市，生物制药进入又一个快速发展阶段，这一阶段有大 量新的生物技术药物进入临床使用；目前上市的生物技术药物有100 余种。 v 在这100 余种生物制药中，一批“重磅炸弹”类药物对整个行业的发展 起到了积极的推动作用。1997 年G-CSF 成为第一个年销售额超过10 亿美元的生物技术药物，2007 年在上市的100 余种生物制药中，有 29 种药物的销售额超过了10 亿美元，而包括生物技术药物在内，年 全球只有110 种药物的年销售额超过了10 亿美元。 v 2007 年销售额超过40 亿美元的“超级重磅炸弹”药物

7、有16 种，基因工 程蛋白质药物就占据7 种，而其中基因工程抗体类药物就有5 种，分 别是：治疗类风湿关节炎的anti-TNF抗体Enbrel、Remicade，治疗 B 细胞淋巴瘤的anti-CD20 抗体Rituxan，治疗乳腺癌的anti-EGFRII 抗体Herceptin，以及抗肿瘤血管形成的anti-VEGF 抗体AvastinL o g o（三）行业发展空间巨大v 生物制药在现代医学中起着重要的作用，主要体现在以下几个方面：v 1、遗传性疾病如粘多糖病、Gauchers 病、法布莱氏病等只有使用 基因重组的生物技术药物如Aldurazyme、Naglazyme、Cerezyme、

8、 Fabrazyme、Pulmozyme才能得到治疗，而没有其他替代疗法；遗传 性疾病血友病的治疗除了使用来源极其有限的血源性凝血因子外 ，大多依靠已批准上市的凝血因子。v 2、在治疗和控制人类面临的癌症、心脑血管疾病、糖尿病、自身免 疫疾病和传染性疾病等5 大疾病方面，基因工程药物都发挥了巨大作 用。在癌症治疗方面，目前已经开发出治疗非霍奇金淋巴瘤的anti- CD20 抗体Rituxan，治疗乳腺癌的anti-EGFRII 抗体Herceptin，治疗 肿瘤放化疗后出现的白细胞减少的G-CSF 以及治疗肺癌、乳腺癌和 结直肠癌的anti-VEGF 抗体Avastin，这些药物都在市场上有着

9、广泛的 应用（都是年销售额超过40 亿美元的药物）。v 3、在心脑血管疾病方面，目前溶栓治疗急性心肌梗死使用最多的药 物是基因工程t-PA及其突变体TNK-tPA 和rPA。L o g o（三）行业发展空间巨大v 4、在糖尿病治疗方面，治疗糖尿病最有效和销量最大的药物是基因重组的胰 岛素及其突变体。 v 5、在自身免疫疾病治疗方面，治疗类风湿关节炎、银屑病等自身免疫疾病最 有效和销量最大的药物是anti-TNF的抗体类药物如Enbrel、Remicade 和 Humira 等。v 6、在传染性疾病防治方面，生物技术药物在预防和控制传染性疾病尤其是病 毒性传染病方面发挥了巨大作用，如抗病毒的干扰

10、素，预防乙型肝炎、天花 、脊髓灰质炎等传染病的疫苗等 ，都是生物技术药物。v 此外，未来预防治疗性疫苗、基因治疗、免疫细胞治疗、干细胞治疗 和备受关注的细胞再编程诱导多能干细胞(iPS)等前沿领域的发展与突 破将再次为生物制药行业发展注入强大动力。L o g o（四）我国生物制药行业发展分析1、我国生物制药行业概况生物制药行业已具备一定基础。我国生物制药行业发 展起步于80 年代中期。1986 年，国家把发展生物技术领 域的研究作为国家高技 术研究和发展计划即“863”计划的重点资助领域，在连续 3 个五年计 划中，生物技术都被列入国家科技攻关项目。在国家的大力支持下， 生物制药行业实现 了快

11、速发展：我国第一个基因工程药物-1b 干扰 素；目前，我国己有40 种左右基因工程药物批准上市。能够生产几 乎所有的常用生物药品。L o g o（四）我国生物制药行业发展分析2、行业未来发展分析技术水平显著提高。经过多年的发展，我国生物制药行业整体技术水 平有了显著提高，国内企业能够生产几乎所有的成熟生物制药 3、行业面临良好发展环境。政策对行业发 展形成有利支撑。医药行业 本身是一个易受政策影响的行业，积极的政策环境能够加速行业的 发展；在我国政策一直给予医药行业加大的支持、对于生物制药行 业发 展的扶持更是不遗余力，在“八五”，“九五”，“十五”和“十一五”中 都对生物医药产业 的发展高度

12、重视，国家自然科学基金将1/3 的经 费投入与生命科学相关的研究中。 4、我国生物制药行业具备一定的后发优势 。 5、我国企业也有能力自主生产，并且在某些领域我国还形成了一定的 优势 。 L o g o（一）抗体药物的概念和特点抗体是免疫系统的重要组成部分，通过特异识别入侵的病原体或体 内变异成分而发挥保护作用。人体内随时存在着众多种抗体，每种抗 体特异识别一种物质。正是由于其特异识别的特性，抗体自从发现以 来就一直为学术界和产业界所关注。L o g o（一）抗体药物的概念和特点图1：抗体药物制备示意图L o g o（一）抗体药物的概念和特点图2:抗体结构示意图L o g o（二）部分重要单抗

13、药物介绍v 1、利妥昔单抗：在自身免疫性疾病形成过程中,B 细胞起重要作用。 CD20 是前B 细胞向成熟淋巴细胞分化过程中表达的表面抗原,参与 调节 B 细胞的生长和分化。利妥昔单抗(美罗华 )是一种针对 CD20抗 原的人鼠嵌合型单克隆抗体,是第一个被FDA 批准用于临床治疗的单 抗。进入人体后可与CD20 特异性结合导致B 细胞溶解,从而抑制B 细胞增殖,诱导 成熟B 细胞凋亡,但不影响原始B 细胞。v 2、曲妥珠单抗：曲妥珠单抗为一种针对 HER22/neu 的重组人源化 IgG 单克隆抗体,能特异性识别 Her22 调控的细胞表面蛋白HER22,使 其通过内吞噬作用离开胞膜进入核体内

14、,抑制其介导的信号转导 ,从而 起到治疗肿 瘤的作用。v 3、阿伦珠单抗：阿伦珠单抗是人源化、非结合型单抗,作用靶点为 正常与异常B 淋巴细胞的CD52抗原,CD52 广泛分布于正常的B 淋巴 细胞、T 淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和B 淋巴细胞及T 淋巴细 胞瘤细胞表面,在慢性淋巴细胞白血病细胞表面尤为丰富。它与带 CD52 的靶细胞结合后,通过宿主效应子的补体依赖性细胞毒性 (CDC)、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和细胞凋亡等机制导致细胞死 亡。L o g o（二）部分重要单抗药物介绍v 4、西妥昔单抗：西妥昔单抗为IgG1 单克隆抗体,是表皮生长因子受 体拮抗剂,可与表达于正常细胞和多

15、种肿瘤细胞表面的表皮生长因子 受体(EGFR)特异性结合,并竞争性阻断EGF 和其他配体,如2 转化生 长因子(TGF2)的结合。它通过增加细胞周期抑制因子p27kip 使得 细胞周期停留在G1 期;增加Bax 表达和减少bcl22表达,诱导 癌细胞的 凋亡;它还可减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子(VEGF)的产生 。相关实验 表明,西妥昔单抗可抑制过度表达EGFR的肿瘤细胞的增 殖,但是对缺乏EGFR表达的肿瘤细胞则没有抗肿瘤效果,还发现 西妥 昔与化疗联 用要优于单独化疗。v 5、贝伐单抗：贝伐单抗是抗VEGF 的人源化单抗,主要通过中和 VEGF 来阻断其与内皮细胞上的受体结合,使得

16、肿瘤细胞不能得到养 分和氧, 起到治疗肿 瘤的作用。实验 表明,贝伐单抗用于治疗肿 瘤安 全有效,采用贝伐单抗联合伊立替康和顺铂 一线治疗转 移性胃癌或者 胃食管连接部腺癌的患者,治疗的不良反应除了原有伊立替康和顺铂 引起的肾髓抑制、胃肠道反应等,还有贝伐单抗造成的不良反应包括 栓塞性疾病、胃穿孔等。L o g o1、单单克隆抗体发发展历历程及市场规场规 模v 单抗人源化改造技术的应用打破了抗体药物产业化的瓶颈，从1997年 开始，大批的单抗药物被FDA批准上市（图3）。值得注意的是，鼠 源单抗自2003年以后就没有再被批准，而且除OKT3外其他两个均为 放射性标记药物，一般在其他药物无效时才考虑使用。以Zevalin为例 ，上市两年后销量开始下滑，由2004年最高2300万美元降到2008年 的480万美元，说明其逐渐被市场淘汰。而人源化抗体已成为现今的 主流，占据了全部获准抗体药物数量的半壁江山。L o g o1、单单克隆抗体发发展历历程及市场规场规 模图4：1997-2008全球抗体药物销售及占比L o g o1、单单克隆抗体发发展历历程及市场