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1、 第6章 生物药剂学第一节 药物体内过程的基础知 识第二节 药物的胃肠道吸收第三节 药物的非胃肠道吸收第四节 药物的分布、代谢和排 泄第一节 药物体内过程的基础知识第二节 药物的胃肠道吸收第三节 药物的非胃肠道吸收第四节 药物的分布、代谢和排泄一、药物的体内过程吸收 定义：药物从给药部位进入体循环的过 程。 吸收过程决定药物进入体循环的速度和量分布 定义：药物进入体循环后，向各组织、器官 或体液转运的过程。 分布过程影响药物能否及时到达与疾病相关 的组织和器官代谢 定义：药物在吸收过程或进入体循环后，受 体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。排泄 定义：药物及其代谢产物排出体外的过程。 代谢和
2、排泄过程关系到药物在体内存在的时 间。转运 ：吸收分布排泄 处置 ：分布代谢排泄消除：代谢排泄药物在体内的过程 决定药物的血液浓度和靶部位的浓 度，进而影响疗效。二、药物的跨膜转运 生物膜：包括细胞膜及各种器官的亚细胞膜。 膜转运：物质通过生物膜的现象，是药物吸收、分布和排泄的重要过程。 毛细血管壁、胃肠道黏膜、鼻粘膜、肺泡、肾小球和肾小管壁、血脑屏障和 胎盘屏障由单层和多层细胞组成，其转运机制与细胞膜相似。生物膜的液晶流动镶嵌模型 1、磷脂双分子层构成了生物膜的基本支架，这个支架不是静止的。其中磷脂分子的亲水性头部朝向两侧，疏水亲脂性的尾部相对朝向内侧。 2、球形膜蛋白分子以各种镶嵌形式与磷
3、脂双分子层相结合，有的镶在磷脂双分子层表面，有的全部或部分嵌入磷脂双分子层中，有的贯穿于整个磷脂双分子层。这里体现了膜结构内外的不对称性。另外，大多数膜蛋白分子是功能蛋白。 3、大多数蛋白质分子和磷脂分子都能够以进行横向扩散的形式运动，体现了膜具有一定的流动性。 4、在细胞膜的外表，有一层由细胞膜上的蛋白质与糖类结合形成的糖蛋白，叫做糖被。细胞膜表面还有糖类和脂质分子结合成的糖脂。 5、膜结构具有半透明性，脂溶性药物溶液透过，脂溶性小的药物难以通过，小分子水溶性药物可经含水性小孔吸收。药物的转运方式转转 运方 式定义义分类类定义义特点载体能量饱和 现象竞争抑制 现象部位 特异性其他被 动 转
4、运物质从高浓度区域向低 浓度区域的转运。滤过水溶性小分子利用膜两侧流体 静压或渗透压通过细胞膜上的 膜孔道不 需要不 需要无无无简单扩 散对 于弱酸或弱碱 药物，有PH 依赖性。在体 液PH下有药 物解离，未解 离脂溶性大。简单 扩散脂溶性药物溶液溶于脂质膜中 穿过。不 需要不 需要无无无载 体 转 运由载体介导，生物膜中 的蛋白具有载体作用。主动 转运药物通过生物膜转运时，借助 载体或酶促系统，从膜低浓度 一侧向高浓度一侧转运需要需要有有有逆浓度梯度转 运易化 扩散又称中介转运，一些物质在细 胞膜载体的帮助下，由膜的高 浓度一侧向低浓度一侧转运的 过程。需要不 需要有有有顺浓 度梯度 转运，
5、速率 高。核苷类水 溶性药物主要 转运方式膜 动 转 运生物膜具有一定流动性 ，它可主动变形，膜凹 陷吞没液滴或微粒，将 某些物质摄入细胞内 或从细胞内释放到细 胞外胞饮细胞通过膜动转运摄取液体有， 是蛋白 质和多 肽的重 要吸收方 式吞噬摄取的是微粒或大分子物质胞吐大分子物质从胞内转运到胞外第一节 药物体内过程的基础知识第二节 药物的胃肠道吸收第三节 药物的非胃肠道吸收第四节 药物的分布、代谢和排泄一、胃肠道的结构和功能与食管相接部位为贲门 ，与十二指肠相连的为幽 门。胃胃壁内侧由黏膜、肌层和浆膜层组 成。 口服的药物剂型大多数在胃里崩解、分散和溶解。 除一些弱酸性药物有较好吸收，大多数药物
6、吸收较差。由十二指肠、空肠和回肠组 成。小肠十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和胰液，帮助消化和中和部分胃酸使消 化液PH升高。 大多数药物的最佳吸收部位是十二指肠或小肠上部，可通过被动扩 散途径吸收，也是药物主 动转 运吸收的特异性部位。由盲肠、结肠 和直肠组 成。大肠结肠 是结肠 疾病的释药 部位，多肽类药 物可以结肠 作为口服的吸收部位。 直肠血管丰富，是栓剂给药 的吸收部位。胃肠道生理和药物吸收部位PH膜血流量表面积积转转运时间时间是否绕过绕过 肝脏脏胃13正常丰富小3040分钟否小肠（十二指肠段）66.5正常丰富大约6秒否小肠（空肠和回肠段 ）57正常丰富大约35小时否
7、大肠5.57丰富较大长达24小时直肠是二、影响药物吸收的生理因素胃肠液的成分和性质胃肠道运动循环系统转 运食物胃肠道代谢作用疾病因素胃肠液的PH、消化道的上皮细胞类脂膜、胆盐、黏蛋白一、胃肠液成分和 性质 胃液或肠液的PH值分别利于弱酸性或弱碱性药物的吸收。 消化道的不同PH或PH的变化影响药物的解离状态，而消化上皮细胞膜是一种类脂膜，分子型药物比离子型药物易于吸收。主动转 运的药物 是特定部位由载体或体内酶系统进 行吸收，不受PH影响。 胃肠液含有胆盐，能增加难溶性药物的溶解，可提高药物吸收速率和程度。也可与药物形成难溶性盐，降低药物的吸收。 胃肠道黏膜上黏液中含有黏蛋白有可能与药物结合，而
8、影响药物的吸收胃肠道蠕动、胃排空二、胃肠道运动 胃肠道蠕动：胃的两种运动（全胃性的慢紧张性收缩和波形向前推进的蠕动）有分散和搅拌作用，使与胃黏膜重复接 触，利用吸收。小肠主要的肠环型肌的舒张与收缩运动，促进崩解，与肠液充分混合溶解，增加与黏膜表面接触，利 于吸收。 胃排空（详见第12、13张PPT）药物吸收的生理影响因素胃排空对药物吸收的影响1、胃排空速率快 胃吸收的药物吸收减少，如水杨酸盐； 在肠道吸收的药物吸收增加，如阿司匹林、地西泮、左旋多巴等 ； 在胃内易破坏的药物破坏减少，吸收增加，如红霉素、左旋多巴 等； 作用点在胃的药物，作用时间缩 短，疗效下降如氢氧化铝凝胶、 三硅酸镁、胃蛋白
9、酶、硫糖铝等； 需胃内溶解的药物和难溶药物吸收减少如螺内酯、氢氯噻嗪 等； 在肠道特定部位吸收的药物，入肠过 快，缩短在特定部位吸收时 间，吸收减少。2、胃排空速率慢 立即产生作用的药物如止痛药，胃排空延迟影响药效； 延迟肠 溶制剂疗 效的出现； 需在十二指肠主动转 运的药物如核黄素，不易产生饱和，吸收增 多。胃排空对药物吸收的影响3、胃内容物容积 胃排空速率随胃内容物体积的增大而增大4、胃排空速率 影响因素 食物的物理性状和化学组成 胃内容物的黏度和渗透压 服药时大量饮水利于胃排空 抗胆碱药普罗本辛、麻醉药吗啡、解热镇痛 药阿司匹林、-肾上腺素能药异丙肾上腺素等 减小胃排空速率 受体阻滞剂普
10、萘洛尔增加胃排空率药物吸收的生理影响因素循环系统的途径和流量、血流量、淋巴系统转运三、循环系统转运 1、循环系统的循环途径和其流量影响药物吸收和血药浓 度。 循环途径：胃肠道吸收（消化道上皮细胞吸收）药物通过门 静脉，进入肝脏继 而进行体循环。 流量：药物通过胃肠道黏膜，可被黏膜中酶代谢，通过肝脏可被肝脏丰富酶系统代谢。 首过代谢或首过效应：指药物进入体循环前的降解或失活。首过效应越大，药物代谢越多，血药浓 度越低，药效受到明显影响。 2、在胃中吸收，血流量可影响胃的吸收速率，服药同时饮 酒，药物吸收量可能增加；这现 象在小肠中因血流量充足不显著。 3、药物主要通过毛细血管向循环系统转 运，二
11、在消化道向淋巴系统转 运几乎可忽略。因淋巴液流速比血流速小1/5001/200. 一些油脂或结构与脂肪类似的一药物及大分子药物，难透过毛细血管的基膜，而易进入没有基膜的毛细淋巴管，进入淋巴液进入全身循环。 不经肝脏，无首过效应。 食物中脂肪能加速淋巴液流动，使药物经淋巴系统转 运量增加。胃肠道水分、内容物黏度、胃排空、胆汁分泌、胃肠道PH、与药物相互作用四、食物 1、食物消耗胃肠内水分，是胃肠道内的体液减少，固体制剂的崩解、药物的溶出变慢 增加胃肠道内容物的黏度，妨碍药物想胃肠道壁的扩散，使药物吸收变慢 延长胃排空时间 食物（特指脂肪）促进胆汁分泌，增加一些难溶性药物的吸收量 食物改变胃肠道P
12、H，影响弱酸弱碱性药物吸收 食物与药物产生物理或化学相互作用，影响吸收 2、通过影响胃排空，提高一些主动转 运及有部位特异性转运药物的吸收药物吸收的生理影响因素胃蛋白酶，小肠中脂肪酶、淀粉酶和胰蛋白酶，结肠 菌群分泌 酶五、胃肠道代谢作用 胃蛋白酶和胰蛋白酶消化食物，也可降解多肽与蛋白类药 物 结构与营养物质类 似的药物如核苷类与脂肪酸类药 物，对胃肠道酶敏感 脂肪酶会影响以脂肪或腊类为 基质的制剂中药物的释放 结肠 菌群分泌酶类影响结肠 靶向给药 系统中药物的释放 生理功能紊乱、胃肠道PH改变、特殊人群六、疾病因素 疾病造成的生理功能紊乱影响药物吸收 疾病引起的胃肠道PH的改变会干扰药 物吸
13、收 胃酸缺乏、腹泻、甲状腺功能不足、部分或全部胃切除、肝脏疾病等影响药物从消化道的吸收 孕妇、儿童、老年人等特殊人群存在胃酸分泌改变、甲状腺功能变化等影响药物的胃肠道吸收三、影响药物吸收的剂型（广义）因素（一）、物理化学因素脂溶性和解离度溶出速度药物在胃肠道的稳定性（二）、剂型与制剂因素口服剂型生物利用度顺序： 溶液型混悬液胶囊剂片剂包衣片制剂处 方的主药和辅料的理化性 质及其相互作用等影响药物吸收的物理化学因素胃肠道内已溶解药物的吸收速度受非解离型药物的比例和脂溶性大小的影响。1、脂溶性和解离度 脂溶性与药物的脂水分配系数有关，非解离型药物的比例由吸收部位PH支配。 弱酸性药物在胃液中几乎不
14、解离，吸收好；弱碱性药物在胃液中解离高，吸收差。在小肠中相反。 pKa3.0的酸及pKa7.8的碱容易吸收，在此范围外的吸收迅速下降。 亲脂性极强的药物进入水性细胞质和体液，不易吸收；根据宾斯基五规则 ：药物pKa的对数值为 正数，且小于5（lgP大腿外侧臀部 肌内或皮下注射后，注射部位的按摩与热敷能促进吸收 运动使肌肉血管扩张，使血流加快，药物吸收加快。 分子量大的药物以淋巴系统为主要吸收途径，淋巴液的流水影响水溶 性大分子药物或油溶媒注射液的吸收 混悬性注射液中药物的溶解度是药物吸收的限速因素 体液中蛋白质与药物产生吸附或结婚作用，扩散通过生物膜的游离药 物浓度降低注射部位的 生理因素 注
15、射剂中药物的释放速率次序：水溶液水混悬液油溶液O/W乳剂 W/O乳剂油混悬液 油为溶剂的注射剂注射后，溶剂与组织液不相溶，在注射部位形成储 库 药物的溶解度与脂水分配系数影响药物从油相向水性组织液的分配过 程，影响吸收 混悬注射剂中药物的结晶状态与粒径大小影响药物吸收 助悬剂增加黏度，延缓药物的吸收药物理化性质制剂处 方组成二、吸入给药 吸入给药能产生局部或全身治疗作用 ，剂型有吸入气雾剂、共雾化用的液 体制剂和吸入粉雾剂等。 人体的呼吸器官有鼻、咽、喉、气 管、支气管、细支气管、终末细支气 管、呼吸细支气管、肺泡管及肺泡囊 组成。（一）呼吸器官的结构和生理 正常肺部约有几亿个肺泡，肺部总表
16、面积为100平方米。 肺泡有单层扁平上皮细胞构成，厚度 仅0.10.5m，细胞间隙存在致密的 毛细血管 巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管 和极小的转运距离，决定了肺部给药 的迅速吸收，直接进入血液循环，不 受肝首过效应影响。（二）影响肺部药物吸收的因素 病理状况下上呼吸道的黏液分泌、纤毛运动减弱，使粒子停留时间延长 呼吸道的直径影响药物粒子到达的部门 呼吸道黏膜的酶代谢是肺部药物吸收的屏障因素之一。 患者对吸入性药物喷雾药 械的使用方法，如气雾剂阀门揿压 与吸入协调性，使用时 的呼吸类型，对药物的吸入量与吸入深度有明显影响。 呼吸道上皮细胞为类脂膜，药物的脂溶性（pKa）影响药物的吸收。 药物粒子大小影响药物的到达部位
