儿童白血病诊治的进展和展望

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1、儿童白血病诊治的进展和展望儿童白血病诊治的进展和展望西安交大第一医院儿科西安交大第一医院儿科刘志刘志刚刚概概 论论概 念 白血病：造血系统恶性增生性疾病造血细胞增殖、分化凋亡紊乱-克隆性疾病-基因病（分子病）小儿白血病在恶性肿瘤中的比例小儿白血病在恶性肿瘤中的比例小儿白血病 36.75%小儿恶性肿瘤 63.25%小儿白血病的流行病学 年发病率3/10万-4/10万 小儿白血病占小儿肿瘤的1/3 全国年发病数16,000-20,00例 上海地区年发病数150例左右 全年可以发病 春、秋有一个发病高峰小儿白血病各型比率ALL 65%左右 ANLL 30%左右 CML 5%左右病 因 学遗传因素 免

2、疫状态 化学(包括药物)因素 物理(射线)因素 病毒感染(特殊反应)因素全国每年小儿全国每年小儿ALAL发病数与治疗数发病数与治疗数治疗数1000例发病数16000例小儿白血病治疗进展ALL ANLLCR率 95% 80%5年CCR率 70-80% 40-50%急性白血病形态学分型（FAB） ALL:L1L2L3 ANLL:M1M2（M2a, M2b）M3 （M3a, M3b）M4 (M4a, M4b, M4c, M4d）M5 （M5a, M5b）M6M7临床表现和诊断临床表现和诊断小儿白血病临床症状贫血症 出血症状 发热 感染(细菌、病毒、真菌、原虫等) 白血病细胞浸润症状小儿白血病临床体征

3、 肝脾肿大 淋巴结肿大 腮腺肿大 睾丸肿大 皮肤软组织浸润征生物学特征生物学特征 与与 诊断方法诊断方法免疫学检查免疫分型 T系ALL: T1: CD2, CD5, CD7 T2: CD1, CD4, CD8, PanT T3: CD3, CD4, CD8, PanT B系ALL: 早期前B: HLA-DR, CD19, CYCD22 早期前B: CD10+上述 前B型: CYIgH+上述成熟B型: SmIg(, )B-ALL的免疫学分期 CD19 CD10 CD34 TdT CD22 c SIg 早期前B-ALL + + + + 前 B-ALL + + +/ + 成熟B-ALL + +/ +

4、 + +免疫分型 ANLL各亚型无明显特异性 髓系: CD13, CD14, CD33, CD15, CD16, MPO 红系: CD71, 血型糖蛋白 巨核系: CD41, CD42, CD68, PGP(b, b/ a)AML免疫分型确定系列方案 McAbM1M2M3M4M5M6M7HLADR+-+/-+/-CD34+/-+/-+/-+/-CD33+/-+/-CD13+/-+-+/-CD15-+/-+/- /CD14-+/-+-GPA-+-CD41-+CD61-+细胞遗传学分型 染色体数量异常:高二倍体(46) 低二倍体(100109/L 高危 （25）50100 109/L 中危50条）

5、ALL早期治疗反应不良的评判标准 细胞来源诱导治疗反应情况外周血泼尼松试验(治疗7天)加鞘注MTX1次 幼稚细胞1109/L联合化疗7天 见幼稚细胞骨髓联合化疗7天 幼稚细胞25%联合化疗14天 幼稚细胞5%联合化疗21天 幼稚细胞1%(MRD)诱导缓解结束 幼稚细胞0.01%(MRD)早期治疗反应重新评价并再分型泼尼松窗口试验不敏感者， 应重新将其划分到高危组进行加强治疗治疗过程中MRD形态学 CR LC1%(10-2) D43(33)MRD 0.01%(10-4) 治疗起4个月MRD 持续0.01% 预计复发率达70%标危标危ALLALL标准标准所有所有T-ALLT-ALL或早前或早前B-

6、ALLB-ALL未遇低危或未遇低危或高危高危ALLALL者。者。高危高危ALLALL标准标准1. 1.t t（9 9；2222）或有或有BCR-ABLBCR-ABL融合基因并且融合基因并且WBC2.5WBC2.5 10109 9/L/L或早期治疗反应差者（在诱导缓解第或早期治疗反应差者（在诱导缓解第1919或或2626天原始细胞天原始细胞5%5%）。）。2. 2.年龄小于年龄小于1212月婴儿伴月婴儿伴MLLMLL重排。重排。3. 3.第第4646天诱导失败者，或在诱导缓解第天诱导失败者，或在诱导缓解第2626天原始细胞天原始细胞5%5%。BFM 95-ALLBFM 95-ALL方案疾病危险度

7、分级方案疾病危险度分级标危组标危组1.71.7天泼尼松治疗试验第天泼尼松治疗试验第8 8天外周血白血病细胞天外周血白血病细胞 20,000/WBC 20,000/ L L者。者。2. 2.年龄年龄6 6岁。岁。3. 3.年龄年龄1 1岁。岁。高危组高危组1.71.7天泼尼松治疗试验第天泼尼松治疗试验第8 8天外周血白血病细胞天外周血白血病细胞1000/1000/ L L。2. 2.第第3333天完全缓解者（天完全缓解者（M1M1）。）。3.t3.t（9 9；2222）或或BCR-ABLBCR-ABL融合基因。融合基因。4. 4.t t（4 4；1111）或或MLL/AF4MLL/AF4融合基因

8、。融合基因。治治 疗疗小儿白血病是可治之症 50年代前急性白血病仅活数月 70年代单剂化疗药使小儿ALL存活率为20%，80年代我国采用多药联合及颅脑预防性照射ALL存活率达50% 近30年随着诊断技术（特别是染色体、分子生物学技术）提高能准确分型及预后判断，化疗方案不断改进，骨髓移植的开展，近来小儿ALL5年EFS达70%-80%背景 1865年lissauer：亚砷酸溶液治疗CML 第二次世界、1942年耶鲁大学Gilman ,Goodman,Lindskog氮芥试用于肿瘤明显缩小。 1948年Farber氨基喋呤 ALL。 1965多种药物轮换治疗。 1968联合化疗。 1969免疫治疗

9、、BMT。H H 治疗目标治疗目标治愈治愈H H 治疗原则治疗原则 多药联合多药联合 早期连续强烈化疗早期连续强烈化疗 规则的维持治疗和定期强化规则的维持治疗和定期强化 髓外白血病防治髓外白血病防治治疗的调整和完善治疗的调整和完善 降低低危强度降低低危强度 完善高危的治疗策略完善高危的治疗策略 HDMTX21)t(8;21)M M4 4、M M5 5 Inv(16)Inv(16) -7-7染色体染色体M M3 3、M M4 4EoEo 髓外白血病（但非髓外白血病（但非CNSCNS） Down Down综合症综合症AMLAML 继发性白血病继发性白血病 早期治疗反应好早期治疗反应好 CRCR所需

10、时间长（一疗程所需时间长（一疗程NRNR）技术要点诱导治疗诱导治疗 巩固治疗巩固治疗 根治性缓解后治疗根治性缓解后治疗99- 99- XH-ANLLXH-ANLL方案方案ANLL的治疗 I 诱导缓解化疗诱导缓解化疗: : ( (DAE)DAE)DNR: 40 mg/m DNR: 40 mg/m2 2d1-3 VD d1-3 VDAraAra-C: 150-200 mg/m-C: 150-200 mg/m2 2d1-7 IM d1-7 IMVP16: 100 mg/m VP16: 100 mg/m2 2d5-7 VD d5-7 VD HAD: HAD:HRT: 3-4 mg/m HRT: 3-4

11、 mg/m2 2d1-7 VD d1-7 VDAraAra-C: 150-200 mg/m-C: 150-200 mg/m2 2d1-7 IM d1-7 IMDNR: 40 mg/m DNR: 40 mg/m2 2 d1-3 VDd1-3 VDANLLANLL的治疗的治疗 IIII 缓解后治疗缓解后治疗: :HDAraHDAra-C-C巩固治疗巩固治疗 造血干细胞移植造血干细胞移植骨髓抑制性维持治疗骨髓抑制性维持治疗ANLLANLL的治疗的治疗 IIIIII 缓解后治疗缓解后治疗: :巩固治疗巩固治疗( (再诱导再诱导) )有效诱导治疗方案有效诱导治疗方案1-21-2疗程疗程ANLL的治疗 I

12、V 缓解后治疗缓解后治疗: (: (HDAraHDAra-C+D-C+D或或E)E)DNR: 40mg/m DNR: 40mg/m2 2d1-2 VD d1-2 VDAraAra-C: 2g/m-C: 2g/m2 2q12h d1-3 VD q12h d1-3 VDVP16: 100mg/m VP16: 100mg/m2 2d1-2 VD d1-2 VD* *QMQM 3 3ANLLANLL的治疗的治疗 V V 缓解后治疗缓解后治疗 ( (HDAraHDAra-C-C后后): ):HA2HA2疗程疗程 HDAraHDAra-C -C HA2 HA2疗程疗程 HDAraHDAra-C-C*HRT

13、: 3-4mg/m *HRT: 3-4mg/m2 2d1-7 VD d1-7 VD* *AraAra-C:200mg/m-C:200mg/m2 2 d q12h d1-7 IMd q12h d1-7 IMANLLANLL的治疗的治疗 VIVI 缓解后治疗缓解后治疗V(V(骨髓抑制性维持治疗骨髓抑制性维持治疗): ):HA EA DA HA EA DA CE HA CAT(COAP) CE HA CAT(COAP)ANLLANLL的治疗的治疗 APLAPL的诱导的诱导: :ATRA: 20-30mg/mATRA: 20-30mg/m2 2d1-60 PO d1-60 PO ATRA+DA:ATRA+DA:DNR: 20mg/m2 d8-10 VD DNR: 20mg/m2 d8-10 VDAraAra-C: 75mg/m2 d8-14 IM-C: 75mg/m2 d8-14 IM ATRA+IDA:ATRA+IDA:IDA:10-20mg/m2 d2 IDA:10-20mg/m2 d2、4 4、6 6、8 VD8 VD疗效要点 远期疗效46.19.1%疗效要点 远期疗效54.310.3%疗效要点 远期疗效47.212.9