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1、从冠心病抗血小板治疗进展看 阿司匹林的正确应用四川省医学科学院四川省人民医院 李 刚目录 2016冠心病抗血小板治疗研究进展热点新型抗血小板药物抗血小板联合抗凝治疗双抗时程 冠心病患者阿司匹林规范化应用3抗血小板药物分类及作用机理GP IIb/IIIa 血小板ADPGP IIb/IIIa5-羟色胺肾上腺素 蛋白酶 激活受 体PAR凝血酶ADPTXA2胶原纤维蛋白原GP IIb/IIIa 拮抗剂抵克力得 氯吡格雷 新型ADP阻滞剂阿司匹林腺苷AMP前列环素 潘生丁,西洛他唑摄取血小板活化途径与抗血小板药物 沙雷格酯Vorapaxar4抗血小板药物的分类1、血栓素A2抑制剂：阿司匹林。 2、磷酸二
2、酯酶抑制剂：双嘧达莫、西洛他唑。 3、二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受体拮抗剂： 噻吩吡啶类药物：噻氯匹定、氯吡格雷、普拉 格雷。 非噻吩吡啶类药物：替格瑞洛。 4、血小板糖蛋白(GP)b/a受体拮抗剂： 非特异性结合的嵌合单克隆抗体：阿昔单抗。 特异性结合的低分子多肽：依替巴肽。 非肽类拮抗剂药物：替罗非班、拉米非班。不同种类抗血小板药的作用机理二次聚集抑制作用促进作用PGI2 PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+ Ca贮藏颗粒释放ADP，5羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2诱导血小板聚集 引起血管收缩血栓素 合成酶氯吡格雷阿司匹林环
3、氧化 酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受 体拮抗剂口服抗血小板药的历史氯吡格雷沃拉帕沙FDA批准药物获SFDA 批准的时间196119881991 1997200920112014双嘧达莫阿司匹林噻氯匹定西洛他唑普拉格雷替格瑞洛新型抗血小板药物不断涌现Franchi, F. 152:627-35.天TRITON TIMI 38 CV死亡, MI, 卒中0510150 30 60 90180270360450HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004普拉格雷 氯吡格雷HR 0.80 P=0.0003 HR 0.77 P=0.0001主要终点 (%)12.1 (781)9.9 (64
4、3)NNT= 46ITT= 13,608ITT= 13,608LTFU = 14 (0.1%)LTFU = 14 (0.1%)Slide courtesy of Dr. Elliott AntmanWiviott SD et al. NEJM. 2007;357:2001-15.TRITON-TIMI 38: 支架内血栓 (ARC 明确 + 很可能 )天0123030 60 90180270360450HR 0.48 P 208定义为高血小板活性。J Am Coll Cardiol. 2016 Mar 15;67(10):1145-54. 高血小板 活性切点替格瑞洛高 低剂量组间 血小板活性
5、并无显著差 异PRU,P2Y12反应单位服药前服药后15三种药物的优劣 氯吡格雷抗血小板强度适中，不良反应发生几率 相对较低，但药效学反应不可预测。 普拉格雷抗血小板强度提升，但随之也增加了出 血风险，且药效学反应不可预测。 替格瑞洛抗血小板强度提升，药效稳定，因其停 药时失效快，作用持续时间短等特点，出血风险 相对普拉格雷低。但须每日口服二次，不方便。新型P2Y12受体拮抗剂优势地位被指南认可稳定性冠心病（非血运重建）稳定性冠心病（非血运重建 ）稳定性冠心病（血运重建）2016稳定性冠心病口服抗血 小板药物治疗中国专家共识2014 ACC AHA NSTE-ACS 指南 2016ACC/AH
6、A 冠心病患者双抗疗程指南PCI术后患者的抗血小板治疗PCI治疗STEMI患者PCI围术期抗血小板治疗推荐类别等级所有无阿司匹林禁忌证的患者初始口服负荷剂量100300 mg， 并长期100 mg/d维持IA在阿司匹林基础上增加1种P2Y12受体拮抗剂，并维持至少12个月 ，除非存在禁忌证（如出血风险较高）。选择包括：IA替格瑞洛：无禁忌证患者给予负荷剂量180 mg，维持剂量 90 mg、2次/dIB氯吡格雷：负荷剂量600 mg，维持剂量75 mg、1次/d，用 于无替格瑞洛或存在替格瑞洛禁忌者IB 首次就诊时给予 P2Y12受体拮抗剂IB紧急情况、存在无复流证据或发生血栓并发症时使用GP
7、IIIaC转运行直接PCI的高危患者可于PCI之前使用GPIIIbB目前中国批准上市的P2Y12受体拮抗剂仅有氯吡格雷和替格瑞洛 STEMI：ST段抬高型心肌梗死；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；GPI：血小板膜糖蛋白b/a受体拮抗剂心血管病学分会介入心脏病学组等。中华心血管病杂志，2016;44(5):382-400新型P2Y12受体拮抗剂优势地位被指南认可NSTE-ACS患者PCI围术期抗血小板治疗推荐类别等级 所有无阿司匹林禁忌证患者初始口服负荷剂量100300 mg，并长 期100 mg/d维持IA在阿司匹林基础上加1种P2Y12受体拮抗剂，并维持至少12个月，除 非存在禁忌证（如出血风
8、险较高）。选择包括：IA替格瑞洛：负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg、2次/d。所有 无禁忌证、缺血中-高危风险（如肌钙蛋白升高、包括已服用 氯吡格雷）的患者，建议首选替格瑞洛IB氯吡格雷：负荷剂量600 mg，维持剂量75 mg、1次/d。用于 无禁忌证或需要长期口服抗凝药治疗的患者IB需早期行PCI治疗时，首选替格瑞洛，次选氯吡格雷IIaB 对缺血风险高、出血风险低的患者，可考虑在阿司匹林基础上加用 P2Y12受体拮抗剂治疗1年IIbA紧急情况或发生血栓并发症时考虑使用GPIIIaC 未知冠状动脉病变的患者，不推荐行GPI预处理IIIA心血管病学分会介入心脏病学组等。中华心血管病杂志
9、，2016;44(5):382-400新型P2Y12受体拮抗剂优势地位被指南认可欧美指南推荐： ACS患者抗血小板治疗优先选择替格瑞洛2014 ESC/EACTS心肌血运重建指南1 ：STEMI（抗血小板治疗）推荐一种P2Y12受体抑制剂与阿司匹林联用，并维持治疗12个月，除非存在禁忌症如大出血风险IA 普拉格雷（60mg负荷剂量，10mg qd维持剂量）：用于无禁忌症的患者IB 替格瑞洛（180mg负荷剂量，90mg bid维持剂量）：用于无禁忌症的患者IB 氯吡格雷（600mg负荷剂量，75mg qd维持剂量）：当普拉格雷或替格瑞洛无法获得或有禁忌症时，才可使用氯吡格雷IBESC/EACT
10、S: 欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会；ACS: 急性冠脉综合征； STEMI: ST段抬高的心肌梗死； ACC/AHA：美国心脏病学会/美国心脏协会；NSTE-ACS：非ST段抬高的急性冠脉综合征2014 ACC/AHA NSTE-ACS指南2对于接受早期侵入性治疗或缺血指导策略治疗，且无禁忌症的NSTE-ACS患者，推荐应用P2Y12受体 抑制剂联合阿司匹林治疗12个月 替格瑞洛：180mg负荷剂量，继而90mg bid 氯吡格雷：300mg或600mg负荷剂量，继而75mg qdIB接受早期侵入性治疗或缺血指导策略治疗的NSTE-ACS患者，相比氯吡格雷优先选择替格 瑞洛作为P2Y12抑
11、制剂疗法是合理的IIa B1.Windecker S, et al. Eur Heart J. 2014;35(37):2541-2619 2.Wenger NK, et al. Circulation. 2014;130:e344-e426目录 2016冠心病抗血小板治疗研究进展热点新型抗血小板药物抗血小板联合抗凝治疗双抗时程 冠心病患者阿司匹林规范化应用房颤ACS患者PCI术后三联抗栓 vs 双抗： 获益相似但出血风险显著增加入选遵循指南-急性冠脉治疗和介入预后网注册研究中4959例年龄65岁的急性心梗合并房颤患者，并行PCI治疗。评价双 抗（阿司匹林+P2Y12受体拮抗剂）和三联抗栓（双
12、抗+华法林）对疗效和安全性终点的影响。主要疗效终点为2年主要不 良心脏事件（MACE），包括死亡、MI再入院或卒中；主要安全性终点为出血再入院。累积发生率（%）累积发生率（%）三联抗栓双抗MACE(死亡、MI再入院或卒中)出血再入院J Am Coll Cardiol. 2015 Aug 11;66(6):616-27抗凝联合抗栓选择需根据血栓、出血风险及临床情况综合决策Eur Heart J. 2014 Dec 1;35(45):3155-79.ESC/EHRA/EAPCI/HRS/ACCA/APHRS 房颤患者发生ACS 或行PCI抗栓管理共识 2014ESC NSTE-ACS指南2015:
13、由于缺少证据，普拉格雷或替格瑞洛应避免在三联治疗中使用 使用口服抗凝药（VKA）期间应严密监测INR在2.02.5之间 新型口服抗凝药物应使用小剂量低危出血者，三联 治疗（口服抗凝+阿 司匹林+氯吡格雷） 6个月，延续口服抗 凝+阿司匹林/氯吡 格雷治疗至最多12个 月 IIa C 高危出血这三联治 疗最多1个月，口服 抗凝+阿司匹林/氯 吡格雷最多至12个月 IIa CEur Heart J. 2016 Jan 14;37(3):267-315. NSTE-ACS合并房颤行PCI患者尽量缩短三联治疗使用时长目录 2016冠心病抗血小板治疗研究进展热点新型抗血小板药物抗血小板联合抗凝治疗双抗时
14、程 冠心病患者阿司匹林规范化应用PCI后长期抗血小板治疗的依据 并不仅仅是支架血栓一过性缺血发作 缺血性中风心绞痛（稳定性、不稳定性） 心肌梗死 间歇性跛行 急性肢体缺血, 静息痛, 坏疽, 坏死缺血性猝 死DAPT获益可能体现在两个完 全不同的方面：预防ST和减少 与既往PCI不相关的冠脉综合 征DES术后需要多长时间的抗血小板治疗?目前仍无确切结论, 因为： 现有临床证据相互矛盾 多中心、随机研究证据少 研究人群差异较大 支架类型、用药时间及剂量等存在差异PCI术后长期两联抗血小板治疗减少主要冠脉 事件风险减少MI风险不增加主要 出血风险Am J Cardiol 2008;101:960
15、966不减少全因死亡二级预防的基石晚期及超晚期支架内血栓形成的危险因素提前终止抗血小板治疗是ST，特别是晚期ST最主要的预示因素ST独立预示因子HR95%CIP全部ST提前中断抗血小板治疗19.215.63-65.516个月汇总7项双抗时长研究35冠脉血运重建术后抗血小板的新变化新的方案：PCI后双联抗血小板治疗（DAPT）时间可以 缩短为6个月的前提条件是: 1、应用的支架为新一代DES; 2、稳定性冠状动脉疾病择期PCI; 3、有发生出血的高风险。 但美国及中国指南并未提出。 2014年ESC/EACTS心肌血运重建治疗指南2014年11月AHA年会公布：双联抗血小板治疗里程碑研究DAPT
16、研究结果Mauri L, et al. NEJM. 2014 Dec 4;371(23):2155-66. DES置入后双联抗血小板治疗12个月与30个月比较DAPT 实验设计25682例 患者排除： 2816例患者 置入BMS22866例患者 置入DES排除： 5261例不合格患者 7644例合格但没有 被随机化的患者9961例患者 在12个月时 被随机化RASA+噻吩吡啶 （n=5020）ASA+安慰剂 （n=4941）双联抗血小板治疗DAPT研究是一项前瞻性、多中心、随机、双盲研究，旨在评估支架置入后 12个月至30个月双联抗血小板治疗的有效性和安全性。主要疗效终点为随机化治疗期间（12- 30个月）支架内血栓累积发病率和主要不良心脑血管事件（复合死亡、心梗或卒中）。主要 安全终点为同一时期内中重度出血发生率（根据GUSTO评估标准），出血同时采用BRAC评估 标准。研究入组25682名患者，12
