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1、制药工程与设备教 材：制药工程原理与设备，姚日生主编，高等教育出版社 参考书： 1、化学反应工程（第2版），陈甘棠主编，化学工艺出版社 2、药厂反应设备及车间工艺设计（第1版），蒋作良主编，中国医药科技出版社 3、高等制药分离工程，李淑芬等主编，化学工业出版社 4、制药工程导导论，白鹏主编，化学工业出版社 5、制药设备与工程设计朱红吉等主编，化学工业出版社 6、工艺药剂学，张汝华等主编，中国医药科技出版社 7、生化反应动力学与反应器第二版 戚以政 汪叔雄 编著 化学工业出版社 8、化工设计，陈声宗主编，化学工艺出版社 9、厂洁净室-设计、运行与GMP认证，许钟麟主编，同济大学出版社蔡 雄 辉2
2、010/2/22药物生产方法：目标药物工艺步骤（以制药工艺学为基础 ）工艺条件反应器分离工程（制药分离工程为保证 ）制剂工程制药工程（分子结构、光学构象）GMP绪 论 一、制药工程的概念 制药工程是应用化学合成或生化反应 以及各种分离单元操作，实现药物工业化 生产的工程技术，它包括化学制药、生化 制药和中药制药。它探索和研究制造药物 的基本原理，制药新工艺，新设备，以及 在药品生产全过程中如何符合GMP（药品 生产质量管理规范）要求进行研究、开发 、设计、放大与优化。原料药生产制剂生产（广义）原料药生产（狭义）制药工程二、制药工程的内容 制剂生产药物生产反应过程分离过程 化学反应生化反应1含量
3、低（工序，加工工业 ）（过程，过程工业 ）（上游 )（下游)（微生物发酵、酶 催化，基因工程）2稳定性差3产品质量要求高GMP数据1：原料药生产的分离纯化费用占产品总 成本的比例一般在5070。化学合成 药的分离纯化成本一般是合成反应成本费 用的12倍，抗生素分离纯化的成本费用 约为发酵部分的34倍；基因工程药物的 分离纯化费用占总成本的8090%。数据2：抗生素质量百分含量为13；酶为 0.10.5；单克隆抗体不超过0.0001 。第一篇 反应过程与设备 反应器的重要性：核心设备，其结构、操作方式、 操作条件影响转化率、质量、成本等。反应动力学是反应工程学的基础理论之一，主要研究 化学反应过
4、程的速率及其影响因素。它包括两方面内容： 第一是本征动力学（微观动力学）；第二是宏观动力学（ 反应器动力学）。 反应器的性能由：传递特性；设计与放大；优化与控制 三个方面决定。前言反应器相态均相非均相操作方式设备特性结构型式温度调节方式气相、液相气固相、液固相等釜式、管式、塔式、流化床间歇、连续、半连续等温、变温、绝热反应器的分类：（外部条件 ）（自身特点） ）第一章 反应器基本理论 一、基本的反应器型式1.间歇操作的搅拌釜 2.连续操作的管式反应器 3.连续操作的搅拌釜 二、操作反应器的流动特性返混 1两个个概念停留时间：它是指反应物从进入反应器的时刻起算到他们离开 反应器的时刻为止在反应器
5、内共停留了多少时间。 思考：1.停留时间对反应结果的影响？平均停留时间V有效容积/反应器内物料体积流量2.上述三种反应器的停留时间特性？停留时间分布：在连续反应器中，同时进入反应器的物料粒子 ，有的很快就从出口流出，有的则经很长时间才从出口流出， 停留时间有长有短，形成一定的分布，称之为停留时间分布。 2.停留时间分布（1）年龄分布：从进入反应器的瞬间开始计算年龄，到 所考虑的瞬间为止，反应器内的物料粒子，有的已经停留 了1S，有的已经停留了10S。这些不同年龄的物料粒 子混在一起，形成了一定的分布。称之为年龄分布。以某瞬间反应器内的所有物料粒子为研究对象（2）寿命分布：从进入反应器的瞬间开始
6、计算寿命，到 所考虑的瞬间为止，在反应器出口的物料粒子中，有的 在器内已经停留了5S，有的已经停留了8S。这些不 同寿命的物料粒子在出口混在一起，形成了一定的分布 。称之为寿命分布。以某瞬间反应器出口的物料粒子为研究对象（4）返混：返混是时间概念上的混合，是反应器内不同 停留时间的物料粒子之间的混合，它与停留时间分布联 系在一起，有返混就必然存在停留时间分布；反之，如 没有停留时间分布，则不存在返混。（3）年龄分布与寿命分布存在一定的联系，一般都是 实验测定寿命分布。以后的停留时间分布测定都是测定 寿命分布。思考：返混对化学反应的影响？三、理想反应器（依据流动情况）根据返混程度的大小，将流动情
7、况分为： 1.平推流 2.全混流 3.中间流四、反应器特性考察方法1.物料衡算 2.热量衡算 第二节 等温等容过程的反应器 一、反应速度及其表达式 或通常用于均相反应的速率方程有两类，双曲函数型和幂函 数型，双曲型速率式通常由所设定的反应机理而导得，幂 函数型速率方程则是直接由质量作用定律出发的。对于不可逆反应（2） a和b的值是凭试验获得的，它既与反应机理无直接的关 系，也不等于各组分的计量系数，只有当反应方程式为基元反 应时，它才与计量系数相等。 （1）式中：a和b分别是反应对组分A和B的反应级数，这些指 数的代数和称为总反应级数，它表明反应速率对各组分浓度的 敏感程度，a和b越大，则组分
8、A和B的浓度对反应速率的影响 越大。（3）a和b只能在其试验范围内应用，可为任何数，但总反应 级数在数值上很少达到3。更不可能大于3。 （4）式中为速率常数，或称为比反应速率，按定义，它与除反 应组分浓度外的其它因数有关，如温度、压力、催化剂及其浓 度或所用的溶剂等。 k0为指前因子或频率因子；E为反应的活化能，因次为J/mol ；R为通用气体常数（R=8.314J/molK）。严格来说，频率 因子是温度的函数，它与Tn成正比，但它较之 指数项而言， 其受温度的影响不显著，可以近似看成与温度无关。二、间歇釜式反应器 1 等温操作的反应时间微元时间内反应掉组分A的摩尔数微元时间内组分A减少的摩尔
9、数上式即为间歇釜式反应器的基础设计式。对于液相反应，反应前后物料体积变化不大，可视为等容 过程，则上式变为： 由于定容过程有如下关系 代入基础设计式有若反应物的原始浓度以及反应速度与转化率或浓度的关系已 知，则利用以上各式，即可求得达到一定转化率所需的反应时间 。 如，对于一级反应有代入积分有讨论从上式可以看出只要起始浓度相同，达到一定转化率所 需的反应时间，只取决于反应速度，而与处理量无关，所 以在进行间歇釜式反应器的放大时，只要保证放大后的反 应速度与小试时相同，就可以实现高倍数放大。2.反应器容积 设反应时间为，加料、出料及清洗等辅助时间为 ， 则每批操作所需要时间为 如果生产上要求单位
10、时间处理的物料量为 v则每批操作需要处理的的物料量 这称为反应器的装料容积，也称为有效容积（VR），它分为 两部分：反应容积和辅助容积 。实际生产，由于搅拌、发生泡沫等原因，物料不能装满， 所以间歇釜的容积（VT）要比有效容积大。 此比值称为装料系数，三、连续管式反应器（活塞流反应器）PFR 1.设计基础式 在管式反应器中，由于物料浓度、反应速度、温度等 沿管长而变化。故取微元体积作物料衡算。 进入微元体积组分A的摩尔数离开微元体积组分A的摩尔数 微元体积内反应掉组分A的摩尔数 积分得 在定常态操作，FA0为常数，上式成为 若进料得体积流量为v0，进料浓度为CA0，则上式化为 上式即为平推流反
11、应器的基础设计式 。上式中的称为时间空 时，只有在等容过程中，它才等于平均停留时间。（为什么？ ）在等容过程中有 上式也可写成 ： 2.反应器容积 讨论：等容过程，间歇釜式反应器和连续管式反应器的动 力学区别？为什么有相同的基础设计式？间歇釜式反应器的基础设计式 连续管式反应器的基础设计式 在等容过程中，对在相同的反应条件下（即k相同）的同 一反应，达到相同的转化率，理想连续管式反应器中需要的停 留时间与间歇釜中需要的反应时间是相同的，所以，可以用间 歇反应器中的试验数据进行管式反应器的设计与放大。 对于连续管式反应器的基础设计式或我们可用图形表示如下四、连续釜式反应器（CSTR） 又称全混釜
12、，其特点是物料一进入反应器，就立即与釜 内物料均匀混合，而且反应器内的温度、浓度等参数与出口 物料的参数相同，故反应器内各点速度相同，且等于出口转 化率时的反应速度。 反应器示意图如下： 进入反应器组分A的摩尔数离开反应器组分A的摩尔数 反应器内反应掉组分A的摩尔数 对定容过程有： 代入物料衡算式讨论：连续釜式反应器与间歇反应釜或连续管式反应器的 反应容积比较。物料在反应器内的平均停留时间(定容过程)，如下图所示 ，图中斜线部分的面积为间歇反应釜或平推流反应器的平 均停留时间，所有阴影部分的面积表示的是全混流反应器 的平均停留时间。 很显然，用点表示的面积为增加的平均停留时间。对同一反 应，在
13、相同的条件下，达到相同的转化率，全混流反应器所 需要的容积要大得多，所增加的数值与增加的面积成正比。 为了克服这个缺点，可以用多釜串连的办法。 五、多釜串连反应器 单位时间内进入i釜的摩尔数单位时间内离开i釜的摩尔数 单位时间内在i釜中反应掉的摩尔数 对于液相反应，体积流量为常数，则有： 因此可以利用上式结合反应速度方程式进行逐釜进行计算，直 到达到规定转化率为止。 对于一级反应，且各容积相等的釜有 第三节 反应器型式及操作方式的选择选用反应器型式及操作方式的依据是：用同样数量 的原料能生产出最多的产品，而且反应器的容积要小 。一、简单反应1.间歇反应器与平推流反应器若为等容过程，则基础设计式
14、相同 间歇反应器与平推流反应器所需的容积相同，但因为 间歇反应器中存在辅助时间与装料系数，所以它需要的总 容积较平推流反应器为大。因此对于反应时间很短，辅助 时间相对较长的反应来说，选用管式反应器较为适合。 2.间歇反应器与全混流反应器对于一级反应有：间歇反应器 ： 全混流反应器： 如要使全混流反应器需要的容积小于间歇式反应器 ，即满足下列条件：所以由上式可以看出：当辅助时间的长短超过某一值后 ，间歇反应釜需要的容积将大于连续反应釜；对于速度 很快的反应，辅助时间即使很短，间歇反应釜需要的容 积也会大于连续反应釜，所以对于反应速度较快，辅助 时间相对较长的反应，不适宜采用间歇操作。3.全混流反
15、应器与平推流反应器 引入容积效率平推流反应器所需容积/全混流反应器所需容积即零级反应：一级反应：二级反应：用图形表示如下4.多釜串连反应器与平推流反应器对于一级反应，N个等容积的串联釜，可由多釜串联 设计式求得在每一釜中的停留时间为： 若令平推流反应器需要的容积与多釜串联反应器需要的容 积之比称为多釜串连反应器的容器效率 ，则多釜串联反应 器的容积效率为： 将上式绘图如下 由图可见，N=1，即单个连续釜的最小；N=,即当釜数 为无限多时，1，多釜串联的总容积就等于理想管式反 应器的容积。当釜数少时，增加釜数，增加较大，当釜数 较多时，再增加釜数，效果越来越小。在生产中，釜数一 般不超过4个。综上所述，对简单反应，选择反应器型式原则：1.对零级反应，选用单个连续釜和管式反应器需要的容积相同，而间歇釜因有辅助时间和装料系数，需要容积较大。2.反应级数越高，转化率越高，单个连续釜需要的容积越大，可采用管式反应器。如反应热效应很大，为了控制温度方便，可采用间歇釜或多釜串连反应器。3.液相反应，反应慢，要求转化率高时，采用间歇反应釜。4.气相或液相反应，反应快，采用管式反应器。5.液相反应，反应级数低，要求转化率不高，或自催化反应，可采用单个连续操作的搅拌釜。二、复杂反应1.平行反应设A的分解反应为一平行反应： 反应速度方程式为 ： 则选择率 在一定的反应温度下，k1、
