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1、多囊卵巢综合征的治疗新进展山东大学齐鲁医院妇科内分泌 许 燕雪0 7-4-19 PCOS多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrom， PCOS)是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病PCOS诊治规范n妇产科学分会内分泌学 组于2006年11月18日在重庆召开了 妇科内分泌学专家扩大会议，会议 经过热烈的讨论初步制定了目前中 国的PCOS诊断、治疗专家共识 PCOS的诊治规范背景n多囊卵巢综合征临床表现异质性，不但 严重影响患者的生殖功能，而且雌激素 依赖性肿瘤如子宫内膜癌和乳腺癌发病 率增加，n相关的代谢失调包括高雄激素血症、胰 岛素抵抗、糖代谢异常、脂代谢异常、 心血管疾病
2、危险也增加。PCOS的诊治规范背景nPCOS至今病因尚不明确，诊断标准不统 一，治疗药物的使用方案混乱，对远期 并发症也缺乏合理的防治措施PCOS的发病机理n以性腺轴失调为主(无排卵)n全身性神经-内分泌-代谢网络失调n异质性综合征不明相关因素基因, 环境,生活方式,情绪等PCOS的近期困扰临床症状 无排卵,稀排卵-月经失调-不孕高雄: 痤疮,多毛肥胖，高胰岛素血症PCOS的远期影响nII型糖尿病n高血脂症,高血压n冠心病,心肌梗死n妊娠期糖尿病,妊高症n一些恶性病变,如子宫内膜癌等PCOS的诊断标准 (鹿特丹会议2003)n除外其他因素,如肾上腺皮质增生,分泌雄 激素的肿瘤,柯氏综合症等1.
3、稀发排卵和/或无排卵2.高雄激素血症的生化指标/或临床 表现3.多囊卵巢PCOS诊断的目的n除外其他疾病n是否无排卵n是否高雄n是否伴胰岛素抵抗诊断的目的n轻易给患者带帽子(PCOS)-不影响临床决策及观察 -以免增加患者的压力与误解-患者的压力与误解可能影响疗效n诊断标准尚有争论PCOS诊断的目的n除外其他疾病n是否无排卵n是否高雄n是否伴胰岛素抵抗制定治疗方案PCOS的治疗 治疗目的:病理环节/患者需求n治疗近期困扰调月经抗高雄治不育调代谢(胖,高胰岛素)n预防远期疾病II型糖尿病CHD子宫内膜癌PCOS的治疗 治疗目的:病理环节/患者需求n治疗近期困扰调月经抗高雄治不育调代谢(胖,高胰岛
4、素)孕激素OCPCOS的治疗 调月经(根据患者意愿选择方案)患者意愿治疗方案 调月经定期孕激素调月经+抗高雄OC(达英-35)调月经+避孕OC(达英-35)调月经+生育促排卵(CC)预防远期疾病预防远期疾病: :子宫内膜癌子宫内膜癌PCOS的治疗n治疗近期困扰调月经抗高雄治不育调代谢(胖,高胰岛素)女性雄激素的生理女性循环中雄激素种类n睾酮n雄烯二酮n脱氢表雄酮n硫酸脱氢表雄酮20 60 2020 40 50 90雄烯二酮 脱氢表雄酮 硫酸脱氢表雄酮T 4A DHEA DHEAS女性雄激素生理10%30%- James(1993) Yu(1997)肾上腺皮质卵 巢睾酮 60%女性雄激素的生理n
5、睾酮n雄烯二酮n脱氢表雄酮n硫酸脱氢表雄酮n睾酮的活性最强-仅游离睾酮具生物 活性-循环中的睾酮85% 与SHBG结合-15%与白蛋白结合-游离睾酮占1-2%女性雄激素的生理n在靶器官与雄激素受体结合的是:双氢睾酮睾酮需转换为睾酮睾酮双氢睾酮5-还原酶女性雄激素代谢的三个步骤Beylot (1998)合成 血浆转运 外周代谢（皮脂靶器官）女性体内雄激素活性决定因素n总睾酮nSHBGn游离睾酮n双氢睾酮n靶器官敏感(卵巢,肾上腺分泌) (与睾酮结合) (活性高) (5-还原酶是睾酮 转换) (雄激素受体)女性雄激素症的病理生理n总睾酮 nSHBG n游离睾酮 n双氢睾酮 n靶器官敏感 (卵巢,肾
6、上腺分泌) (与睾酮结合) (活性高) (5-还原酶是睾酮转换 ) (雄激素受体)治疗女性雄激素症的途径n减少雄激素的产生(肾上腺和/或卵巢的 分泌)n减少雄激素的外周转化(减肥)n增加SHBG的浓度(刺激合成)n阻断靶器官的雄激素受体治疗女性高雄激素症途径n 高雄 治疗n总睾酮T n游离睾酮 FT （SBGP） （SBGP） n双氢睾酮 5-还原酶n靶器官敏感受体PCOS的治疗n治疗近期困扰调月经抗高雄治不育调代谢(胖,高胰岛素)nOC(达英-35)nGNRH-an地塞米松n安体疏通治疗高雄:临床常用方案选择卵巢来源的雄 激素过多肾上腺来源的 雄激素过多靶器官敏感 性增加OC - -GnRH
7、-a - -地塞米松 - -安体疏通 - - 治疗高雄:临床常用方案选择卵巢来源的雄 激素过多肾上腺来源 的雄激素过 多靶器官敏感 性增加达英-35 OC - -GnRH-a - -地塞米松 - -安体疏通 - - HOOH C CHEthinylestradiol. EE 乙炔雌二醇 0.035mg+O CLCH2CH3CH3C = OCH3O-C-CH3OCyproterone acetate 醋酸环丙孕酮 CPA（2mg）CH3达英35的成分及化学结构CPA抗雄激素的作用机理n抑制垂体LH,FSH分泌,从而抑制卵巢来 源的雄激素n抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄 激素合成
8、n增加IGF-1结合蛋白,降低游离IGF-1的 水平n在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻 断外周雄激素的作用总 睾 酮游离睾 酮双氢睾 酮靶器官SBGP5-还原酶受体对抗雄激素的作用机制CPA抗雄激素的作用机理n抑制垂体LH,FSH分泌,从而抑制卵巢来 源的雄激n抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄 激素合成n增加IGF-1结合蛋白,降低游离IGF-1的 水平n在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻 断外周雄激素的作用CPA与睾酮衍生物的比较达英35的孕激素成分与其他进口产品所 含孕激素的类别不同国内常用的进口避孕药Muhn (1995) Stlzer W(1985)抗雄活性比较(He
9、rshberger测试)CPA与其他孕激素抗雄激素活 性的比较 CPA抗雄激素的作用机理n抑制垂体LH,FSH分泌,从而抑制卵巢来 源的雄激n抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄 激素合成n增加IGF-1结合蛋白,降低游离IGF-1的 水平n在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻 断外周雄激素的作用对IGF-I的作用n治疗12个周期后IGF-I显著降低： 60周期 42% n治疗12个周期后IGFBP-1显著升高： 60周期 199% - Falsetti L.Human Reproduction 2001;16(1):36-42PCOS患者:治疗后生殖激 素的改善(1)Colland
10、 and Elstein (40)PCOS患者:治疗后卵巢形态的 改善Colland and Elstein (40)PCOS患者:治疗后生殖激 素的改善(1)Colland and Elstein (40)PCOS患者:治疗后生殖激 素的改善(2)L.Falsetti, G.A.Casrotti, A.GastaldiPCOS患者:治疗后生殖激 素的改善(2)L.Falsetti, G.A.Casrotti, A.GastaldiPCOS患者:治疗后卵巢形 态的改善Colland and Elstein (40)CPA抗雄激素的作用机理n抑制垂体LH,FSH分泌,从而抑制卵巢来 源的雄激n抑
11、制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄 激素合成n增加IGF-1结合蛋白,降低游离IGF-1的 水平n在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻 断外周雄激素的作用外周作用：nCPA与雄激素抢占受体达英-35对痤疮的作用Aydinlik(1990)n=1,161恢复正常者的比例达英-35对皮脂溢的作用Aydinlik (1990)n=1,161恢复正常者的比例达英-35 对多毛症的疗效201510500 6 12 18 24 30 36 42 ( 月)平均多毛症状评分平均改变（治疗前 与疗程后）- Prelevic(1993)Ferriman 评分达英-35的多环节抗高雄作用n总睾酮 nSHB
12、G n游离睾酮 n靶器官敏感 (卵巢,肾上腺分泌) (与睾酮结合) 达(活性高) 英 (雄激素受体) 35治疗高雄:临床常用方案选择卵巢来源的雄 激素过多肾上腺来源 的雄激素过 多靶器官敏感 性增加达英-35 其他OC - -GnRH-a - -地塞米松 - -安体疏通 - - 达英-35在PCOS中的临床应用垂体LH 卵巢IGF-1 雄烯二酮 睾酮 达英-35的多环节作用达英-35肾上腺脱氢表雄酮 雄烯二酮 子宫内膜雄激素靶器官（皮肤）EE/CPA肝脏IGF-1结合蛋白SHBGEE CPACPAEE/CPACPA达英-35对PCOS的治疗作用n改善高雄激素体征n提供规律月经周期，阻止子宫内膜
13、增生n与促排卵药物合用，辅助生育n与胰岛素增敏剂合用，对肥胖伴有高胰岛 素血症的患者进行治疗治疗前 第12周期 第36周期m (sd) m (sd) m (sd)总胆固醇 177.89.3 186.41.5 185.38.5LDL 胆固醇102.33.6 98.41.6 97.5 HD胆固醇51.2.2 61.2.9* 61.7.1*HDL2 胆固醇22.4.3 25.7.6* 26.6.8*HDL3 胆固醇38.4.7 41.6.8* 42.7.6* 与治疗前比较，p0.05 达英-35长期应用对脂代谢的影响Leopoldo Falsetti and Edda pasinettin=72治疗前 第12周期 第36周期m(sd) m (sd) m(sd)载脂蛋白 A1142.75.4191.73.9* 189.24.6*载脂蛋白 A232.4.1 4
