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1、老年人血脂异常的治疗老年人血脂异常的治疗-心脑有何不同心脑有何不同? ?卒中预防的卒中预防的他汀他汀治疗治疗贺茂林贺茂林 北京大学医学部北京大学医学部 北京世纪坛医院神经内科北京世纪坛医院神经内科l总胆固醇l1.2l1.0l0.8l 前瞻性观察研究：45 个前瞻性队列研究共包括 450,000个体平均随访16年13,397 次卒中事件lProspective Studies Collaboration. Lancet. 1995;346:1647-1653.l校正的卒中发生率l175l200l225l250早期流行病学研究： 胆固醇水平与卒中风险关系不明确lmmol/Ll4.5l5.0l5.5
2、l6.0l6.5lmg/dLl0l0.5l1.0l1.5l2.0l2.5l3.0l=180中国LDL-C水平与缺血性心脑血管病有关l急性缺血性脑卒中l急性冠心病l急性冠心病和缺血性脑卒中l急性出血性脑卒中l总心血管事件l赵冬，中国人群10年心血管病发病危险的评估和应用 l危险比率lLDL-C水平(mg/dl)胆固醇与卒中的关系血脂异常是缺血性脑卒中/TIA的重要危险因素之一，其中LDL-C升高，缺血性卒中/TIA风险增加。 降低胆固醇可以减少卒中/TIA风险吗?lLDL-Cl卒中l非他汀试验l他汀试验l5 0l2 5l0l- 25l- 50l5 0l2 5l0l- 25l- 50l卒中变化（)
3、l10l20l30l10l20l30l40l胆固醇变化l胆固醇变化降低胆固醇不一定减少卒中的发生降低胆固醇不一定减少卒中的发生lHELSINKIlLR ClOSL OlPOSCHlUPJOHNlCDP2lWHOly=4.5+0.12x R2=0.0005ly=-15-0.69x R2=0.20lLIPID lWOSCOPSl4 SlCARElMIRAC LNapole PD et al. European Heart Journal. 2002;23:1908-1921他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析lASCOT-LLAlALLHAT- LLTlPROSPERlHP
4、SlGREACElMIRACLlGISSIlLIPIDlAFCAPS/TexCAPSlPost-CABGlCARElWOSCOPSl4SlSMALL TRIALSl汇总分析 (95% CI) 0.79 (0.73-0.85)l试验l1.0他汀更好对照更好l1.2l0.8l0.6l0.4l0.2lAmarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.26项实验，包括90 000病人的荟萃分析他汀能够减少21%卒中危险性lAmarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.l危险性比率lLDL-C降低幅度 (%)l1.2l1.1
5、l1.0l0.9l0.2l0.3l0.4l0.5l0.6l0.7l0.8l-10l-15l-20l-25l-30l-35l-40l-45l-50l-55lSmall TrialslGREACE lMIRACLlCAREl4SlASCOTT-LLAlHPSlLIPIDlALLHAT-LLTlGISSIlPost-CABGlPROSPERlWOSCOPSlAFCAPS/TexCAPSLDL-C每降低10%， 卒中的危险性降低15.6%他汀试验荟萃： 降低LDL-C水平，卒中风险降低l降压治疗l立普妥10mgl降脂治疗l l40%40%l l冠心病冠心病立普妥降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上立普妥降
6、胆固醇治疗可在降压治疗的基础上 进一步显著降低冠心病和脑卒中进一步显著降低冠心病和脑卒中l l脑卒中脑卒中l l16%16%l l27%27%l l36%36%lSever PS et al. Lancet 2003;361:1149-1158.21 (1.5%)24 (1.7%)51 (3.6%)83 (5.8%)立普妥*48% (11-69)39 (2.8%)脑卒中31% (-16-59)34 (2.4%)冠脉血管重建36% (9-55)77 (5.5%)急性冠脉事件37% (17-52)p=0.001127 (9.0%)主要终点危险性比率 危险降低 (CI)安慰剂*事件l* N (% 随
7、机化后病人)l.2l.4l.6l.8l1l1.2l立普妥更好 安慰剂更好CARDS:CARDS:立普妥降低糖尿病卒中风险立普妥降低糖尿病卒中风险48%48%lColhoun HM, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.lAmarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.LDL-CLDL-C降低降低10%10%，IMTIMT减少减少0.73%/0.73%/年年lLDL-C降低幅度（%）lPLAC1(A)lARBITER(C )lKAPS(A)lLPD(A)lCAUS(A)lACAPS(A)lREGFESS(A)lASAP(C
8、)lASAP(A)lMARS(A)lAFBITER(A)lRBGRESS(C)lACAPS(C)lCAJUS(C)lKAPS(C)lPLACII(C) lMARS(C)lURD(C)lIMT变化（%/年）lLPD(C)S Stroke troke P Prevention by revention by A Aggressive ggressive R Reduction in eduction in C Cholesterolholesterol L Levelsevels积极降胆固醇预防卒中再发积极降胆固醇预防卒中再发SPARCL: SPARCL: 研究设计研究设计入选患者双盲阶段 全球2
9、00多个中心6个月内发生过卒 中或TIA无CHD史LDL-C100mg/dl 并190mg/dl阿托伐他汀80mg/d安慰剂4732名 患者540个主要终点平均随访5年 主要终点 致死或非致死脑卒中TIA短暂性脑缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395基线特征基线特征年龄（年）63.062.5 男性60.359.0 正在吸烟19.119.3 SBP/DBP, mmHg139/82138/81 入选时事件TIA29.931.8卒中70.068.2缺血性96.396.7出血性
10、2.73.0其它0.90.4 高血压62.461.4 糖尿病16.716.9 颈动脉狭窄20.921.7阿托伐他汀安慰剂注：单位伴随伴随* *使用的药物使用的药物阿托伐他汀安慰剂抗血小板药物93.6%94.1%抗高血压药物*68.7%69.2%他汀类药物*11.4%25.4%阿托伐他汀5.1%13.0%辛伐他汀4.7%11.0*伴随药物随机化时和随机化后任何时间服用的药物 *ACEI, 二氢吡啶衍生物，受体阻滞剂，血管紧张素II拮抗剂，利尿剂 *随访期间患者使用的非研究用他汀The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.随访期间
11、随访期间LDL-CLDL-C变化变化基线LDL-C:133mg/dl14012060200平均LDL-C(mg/dl)10080401月基线时间3月6月1年2年3年4年5年6年研究结束安慰剂129mg/dl阿托伐他汀73mg/dl治疗后平均LDL-C水平-7%-38%1%主要终点：阿托伐他汀显著降低卒中再主要终点：阿托伐他汀显著降低卒中再 发相对危险达发相对危险达16161612840致死或非致死卒中(%)1023456 随机分组后时间（年）安慰剂阿托伐他汀16 RRR调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99), P=0.03*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件
12、、从入选时事件开始的 时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整次要终点：阿托伐他汀显著降低次要终点：阿托伐他汀显著降低主要冠脉事件的危险主要冠脉事件的危险35%35%8642主要冠脉事件(%)0 0123456 随机分组后时间（年）*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的 时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整安慰剂阿托伐他汀 35 RR调整后HR(95%CI)*=0.65(0.49,0.87), P=0.003死亡率死亡率阿托伐他汀 （N=2365） N（）安慰剂 （N=2366） N（）HR （95CI）*P值所有原因死亡216 (9.1)211 (8.9
13、)1.0(0.82, 1.21)0.98心血管78 (3.3)98 (4.1)0.78(0.58, 1.06)0.11癌症57 (2.4)53 (2.2)1.05(0.72, 1.53)0.80感染26 (1.1)20 (0.8)意外/自杀11 (0.5)6 (0.3)其它23 (1.0)15 (0.6)无法归类21 (0.9)19 (0.8)肝脏和肌肉不良事件肝脏和肌肉不良事件阿托伐他汀 n/N（）安慰剂 n/N（）ALT/AST3倍正常上限51/2319 (2.0)11/2323 (0.4)CPK10倍正常上限2/2319 (0.1)0/2319 (0.0)横纹肌不良事件肌痛129/236
14、5 (5.5)141/2366 (6.0)肌病7/2365 (0.3)7/2366 (0.3)横纹肌溶解2/2365 (0.1)3/2366 (0.1)根据根据SPARCLSPARCL研究结果推算研究结果推算46例患者接受阿托伐他汀治疗5年,可预防 1例次卒中事件;29例患者治疗5年,可预防1例次主要心血 管事件;虽然阿托伐他汀组出血性卒中稍微增多， 但阿托伐他汀治疗使患者总体明显获益；他汀预防缺血性卒中他汀预防缺血性卒中/TIA/TIA专家专家建议建议(2007)(2007)l有缺血性卒中或/TIA的患者，应尽早完善血脂检查，基线LDL-C2.6mmol/L (100mg/dL)者，建议他汀
15、类药物治疗，将LDL-C降至2.6mmol/L(100mg/dL)以下，并定期监测血脂水平。l他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议. l中华内科杂志. 2007;46(1):81-82.基于基于SPARCL SPARCL 研究证据，研究证据， AHA/ASAAHA/ASA新指南进一步扩大了他汀强化干预人群新指南进一步扩大了他汀强化干预人群l2006卒中二级预防指南l2008年更新指南l卒中合并冠心病或症 状性动脉粥样硬化病的 患者，他汀降LDL-C的 目标值为150 mg/dl；3.9mmol/L），建议进行生活方式 干预(Class , Level C) 和他汀治疗(Clas
16、s , Level A)l二级预防：非心源性的卒中患者，建议他汀治疗(Class , Level A)Cerebrovasc Dis 2008;25:45750720082008欧洲卒中指南欧洲卒中指南使用他汀我们担心什么？脑出血?肝脏、肌肉损害低胆固醇与脑出血低胆固醇与脑出血0404年荟萃分析：年荟萃分析： 他汀治疗不会增加脑出血的危险他汀治疗不会增加脑出血的危险Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.他汀更好 安慰剂更好*Statin vs usual care.TrialsOdds Ratios (95% Cl) HPS GREACE* MIRACL KLIS* LIPID CARE 4S AFCAPS OVERALL (95% Cl)HeterogeneityHR 0.9
