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1、药物基因组学与药物基因组学与GISTGIST个体化治疗个体化治疗 根据基因型选择用药GIST靶向治疗与基因型GIST是实体肿瘤分子靶向治疗的典范之一目前治疗GIST的靶向药物：伊马替尼(IM)和舒尼替尼(SU)不同的基因型是IM和SU治疗反应的重要预测因子突变位点是治疗反应和出现耐药的关键因素基因型信息有助于针对特定突变的患者制定个体化治疗GIST中的KIT和PDGFRA突变：选择 IM vs SU?1. Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484细胞膜细 胞 质外显子11 (67.5%)外显子9 (11%)外显子13 (0.9%)外显子17 (0.5%)外
2、显子12 (0.9%)外显子18 (6.3%)KITPDGFRA GIST患者中 总的突变频 度为87.2%外显子14 (0.3%) 外显子14 (0.5%)在众多的基因突变类型中，如何来选择IM和SU？TKI的治疗反应与基因突变 IM优势人群与基因突变 SU优势人群与基因突变 IM和SU对不同基因突变类型的疗效总结 基因突变对治疗反应的预测意义 TKI治疗后疾病控制效果与突变位点有关2006年ASCO报道的一项在晚期GIST患者中进行的随机II期研究 IM治疗的患者中，KIT 11突变人群获得的缓解率更高PR率 (%)2040608010087%48%0%KIT 11突变KIT 9突变野生型
3、 (KIT/PDGFRA)2. Blanke CD, Demetri GD,et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:526s. Abstract 9528 KIT 11 突变KIT 9 突变野生型PR 率87% 48 %0% KIT11突变患者 有更高的缓解率2006年ASCO报道的一项在晚期GIST患者中进行的随机II期研究 IM治疗的患者中，KIT 11突变人群中获得的生存期更长OS率 (%)时间(天)2. Blanke CD, Demetri GD,et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:526s. Abstra
4、ct 9528 KIT 11突变KIT 9突变野生型 中位OS 尚未达到 192周36周 KIT11突变患者 有更长的OS2008年一项前瞻性III期研究对SWOGS0033进行生物标志物分析的最新数据 IM治疗的患者中，KIT 11突变人群获得的缓解率更高最近有研究检测了SWOG S0033研究中不同GIST基因型与IM治疗结果之间的相关性总体上，KIT 11患者缓解率更高；对于KIT 9突变，800 mg组缓解率高于400 mg组CR/PR率 (%)20406080 71.7%44.4%KIT11突变 (N=283)KIT9突变 (N=32)野生型 (N=67)44.6%3.Heinric
5、h MC ,et al. J Clin Oncol. 2008 Nov 20;26(33):5360-7. 100P=0.007P=0.0002KIT 11 突变KIT 9 突变野生型CR/PR率 71.7% 44.4%44.6 %800 mg组 vs 400 mg组(67% vs ；P=0.02)17%2008年一项前瞻性III期研究对SWOGS0033进行生物标志物分析的最新数据 IM治疗的患者中，KIT 11突变人群获得的生存期更长3.Heinrich MC ,et al. J Clin Oncol. 2008 Nov 20;26(33):5360-7. PFSOS KIT 11突变患者
6、中位PFS与OS均明显长于KIT 9突变与野生型患者 对于KIT 9突变患者，800 mg组与400 mg组在PFS和OS方面差异均无统计学意义 (18.0个月 vs 9.4个月，P=0.97；38.4个月 vs 38.6个月，P=0.91)样本量较少(32例) 9例患者交叉至800 mg组KIT 11突变KIT 9突变野生型P KIT 11 vs KIT 9KIT 11 vs 野生型 中位PFS(月)24.716.712.80.00130.0005中位OS (月)6038.4490.0110.049800 mg IM治疗对KIT 9突变人群的影响平行研究 EORTC62005研究以及整体分析
7、均显示，IM 800 mg治疗使 KIT 9突变患者PFS显著改善。Meta分析IM 400 mg和800 mg两种剂量与PFS和OS之间的相关性4Ian Judson. Curr Opin Oncol,2008 20:4334372008年一项回顾性研究对EORTC62005与SWOGS0033进行分析KIT 9突变人 群例 数中位PFS(年)风险 比P值400 mg组800 mg组 全部患者910.51.590.580.01 7 EORTC6200 5研究590.351.620.490.00 23 SWOG S0033研究320.781.4 0.990.97 耐受性？ 在中国医疗实践中的可
8、行性？TKI的治疗反应与基因突变 IM优势人群与基因突变 SU优势人群与基因突变 IM和SU对不同基因突变类型的疗效总结 基因突变对治疗反应的预测意义 TKI治疗后疾病控制效果与突变位点有关5. R. G. Maki, et al. 2005 ASCO . abs: 90112005年ASCO报道的一项在接受SU二线治疗的GIST患者中进行的I/II期研究 SU治疗的患者中，KIT 9突变和野生型人群获得的PFS更长PFS 根据原发突变状态分析，KIT 9突变与野生型患者中位PFS更长KIT 11突变 (n=44)KIT 9突变 (n=19)野生型 (n=9)PKIT 11 vs KIT 9K
9、IT 11 vs野生型中位PFS(月)14.313.85.80.010.012005年ASCO报道的一项在接受SU二线治疗的GIST患者中进行的I/II期研究 SU治疗的患者中，KIT 9突变和野生型人群获得的OS更长5. R. G. Maki, et al. 2005 ASCO . abs: 9011OSKIT 11突变 (n=44)KIT 9突变 (n=19)野生型 (n=9)PKIT 11 vs KIT 9KIT 11 vs野生型中位OS(月)12.7尚未达到29.20.010.005 根据原发突变状态分析，KIT 9突变与野生型患者中位OS更长2008年一项回顾性研究对前述I/II期研
10、究的分析 IM治疗前/后检出的KIT突变状态对SU治疗反应的预测意义 IM治疗前后的检测结果一致显示，KIT突变状态对中 位PFS 具有预测意义，而且在基于IM治疗后的数据中 ，KIT 9突变人群从SU治疗中的获益更加显著 KIT 11继发突变患者的预后？基于IM治疗前检测结果基于IM治疗后检测结果KIT 11 突变 (n=44)KIT 9 突变 (n=19)野生型 (n=9)KIT 11 突变 (n=7)KIT 11突变 伴继发突变 (n=25)KIT 9 突变 (n=13)野生型 (n=8)中位 PFS(月)14.313.85.813.85.131.83.36. T.G. Hopkins,
11、 M. Marples, D. Stark EJSO 34 (2008) 844-850.2008年对前述I/II期研究的更新数据分析 KIT原发突变与SU疗效的相关性PFSOS7.Heinrich MC ,et al. J Clin Oncol. 2008 Nov 20;26(33):5352-9.KIT 11突变 (n=44)KIT 9突变 (n=19)野生型 (n=9)PKIT 11 vs KIT 9KIT 11 vs野生型中位PFS(月)5.119.419.00.00050.0356 中位OS(月)12.326.930.50.0120.0132更新分析结果与前一致： KIT 9原发突变
12、和野生型患者疗效优于KIT11突变患者7. Heinrich MC ,et al. J Clin Oncol. 2008 Nov 20;26(33):5352-9.2008年对前述I/II期研究的更新数据分析 KIT继发突变的分布和频率65例患者中， 单独继发突变 的分布与频次 发生率： KIT 11原发突变患者明显高于KIT 9原发突变患者 (27/37，73% vs 3/16，19%；P=0.0003) 分布：非随机，多发生于KIT 13和14(编码药物/ATP结合区受 体)以及17(编码激酶活化环) 频率：KIT 13 V654A最为常见7. Heinrich MC ,et al. J
13、Clin Oncol. 2008 Nov 20;26(33):5352-9.KIT 13/14继发突变的患者比KIT 17/18继发突变的患者有更长的PFS和OS7.8月2.3月13.0月4.0月2008年对前述I/II期研究的更新数据分析 KIT继发突变与SU疗效的相关性PFSOSKIT 13/14继发突变 (n=18)KIT 17/18继发突变 (n=13)P中位PFS(月)7.82.30.0157 中位OS(月)13.04.00.160TKI的治疗反应与基因突变 IM优势人群与基因突变 SU优势人群与基因突变 IM和SU对不同基因突变类型的疗效总结 基因突变对治疗反应的预测意义 TKI治
14、疗后疾病控制效果与突变位点有关IM和SU对不同基因突变类型的疗效总结8. Somaiah N, Hematol Oncol Clin North Am. 2009 Feb;23(1):139-50. Wt KIT基于突变位点分析TKI治疗的疾病控制效果效果较差；效果较好；ND，无数据。aKIT 9突变者似乎对低剂量IM治疗反应不佳。 疾病控制指获得客观缓解或疾病稳定。 临床研究显示，IM与SU治疗GIST获得的疗效均对基因型有选择性 在体外试验中，SU对KIT 11突变有效。然而，临床上大多数SU二线治疗的KIT 11突变患者均应用过IM、且获益一段时间后出现疾病进展，他们通常发生了继发 突变
15、 SU对KIT 13/14继发突变的患者有活性，但对KIT 17继发突变者无明显活性 另外，IM与SU对KIT 17原发突变和PFGFR 18原发突变均作用甚微GIST中的KIT和PDGFRA突变：IM和SU优势人群细胞膜细 胞 质外显子11 (67.5%)外显子9 (11%)外显子13 (0.9%)外显子17 (0.5%)外显子12 (0.9%)外显子18 (6.3%)KITPDGFRA 外显子14 (0.3%) 外显子14 (0.5%)GIST患者中 总的突变频 度为87.2%(无论IM治疗前/后 检测) KIT 9突变人群对 SU治疗敏感KIT 11突变人群对 SU治疗的敏感性 如果不伴
16、有继发突变/ 一线用药？KIT 11突变人群对 IM一线治疗敏感 继发突变后疗效不佳？KIT 9突变人群对 IM一线治疗的敏感性 大剂量的耐受性/临床可行性？8. Judson I, Demetri G. Ann Oncol. 2007 Sep;18 Suppl 10:x20-4 9.T.G. Hopkins , et al. EJSO 34 (2008) 844-850基因突变对治疗反应的预测意义 有研究建议SU用于一线治疗对于KIT 9突变或 野生型患者，选 用SU作为一线药 物KIT突变状态 与IM或SU治 疗反应的关系 截然不同，因 此可根据患者 基因突变特点 选择最佳药物二线治疗 KIT11突变继发突 变人群选择SU KIT 9突变人群选择 大剂量IM/SU？ 野生型人群选择SU一线治疗 KIT11突变人群选 择IM KIT
