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1、生物制剂的免疫原性探讨内容生物制剂的免疫原性概述生物制剂的免疫原性概述抗药物抗体对TNFi疗效/安全性 影响的探讨实践是块试金石从临床研究数据 看阿达木单抗疗效什么是免疫原性？ 免疫原性是指蛋白质药物引发机体免疫反应的能力 所有转基因改造的蛋白质分子都有免疫原性的风险 可能与治疗失败或不良反应相关Jani M et al. Rheumatology (Oxford). 2014;53(2):213-22. Bendtzen K. Front Immunol. 2015;6:109.生成抗药物抗体免疫系统侦测出它与自身蛋白质分子在三维结构的微小差异外来蛋白质药物分子进入机体免疫原性反应的发生机制
2、Sethu S et al. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2012;60(5):331-44.IgG ADAbIgM 6:109.英夫利西单抗阿达木单抗英夫利西单抗，依那 西普，阿达木单抗英夫利西单抗，依那 西普，阿达木单抗英夫利西单抗，依那 西普，阿达木单抗依那西普根据抗药物抗体结合部位 分为中和性抗体和非中和性抗体Kiely PD. Rheumatology (Oxford). 2015. pii: kev356. PMID: 26424837. Bendtzen K. Front Immunol. 2015;6:109. van Schouwenburg
3、 PA et al. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(3):164-72. 与TNFi分子的互补决定区结合的抗药物抗体或者抗药物 抗体与其它区域结合后，导致TNFi分子与TNF结合受干 扰的称为中和性抗体 与TNFi分子的互补决定区以外区域结合抗药物抗体称为 非中和性抗体不论中和性还是非中和性抗体 均可能会影响药物的生物利用度不论中和性还是 非中和性抗体都会形成 免疫复合物药物清除加快药物水平下降影响药物的 生物利用度Kiely PD. Rheumatology (Oxford). 2015. pii: kev356. PMID: 26424837.影响免疫原性的因素 患者
4、免疫状态 遗传易感性 疾病状态等 给药量及频率 给药途径 联合用药 配方中的杂质 结构性特征 鼠源成分等 检测类型 采样时机 治疗持续时间抗药物 抗体的 检测药物 相关 因素患者 个体 特征治疗 相关 因素Jani M et al. Rheumatology (Oxford). 2014;53(2):213-22.小结 所有异种蛋白质分子都有免疫原性的风险，导致抗药物 抗体生成 根据抗药物抗体结合部位分为中和性抗体和非中和性抗 体，但不论中和性还是非中和性抗体均可能会影响药物 的生物利用度 诸多因素会影响蛋白质药物的免疫原性内容生物制剂的免疫原性概述抗药物抗体对抗药物抗体对TNFiTNFi疗效
5、疗效/ /安全性安全性 影响的探讨影响的探讨实践是块试金石从临床研究数据 看阿达木单抗疗效TNFi是异种蛋白质分子 均不可避免存在免疫原性风险成人患者 抗药物抗体 平均发生率阿达木单抗英夫利西单抗依那西普RA5%10%6%AS与RA相当Ps8%2051%PsA712%15%CD3%10%UC5%Humira美国药品说明书.Remicade美国药品说明书.Enbrel美国药品说明书.阿达木单抗目前在中国获批适应症为RA和AS根据(FDA)药物说明书描述的常见TNFi抗药物抗体发生率首先，抗药物抗体的检测方法本身特点决定了 不同生物制剂的抗药物抗体阳性率之间无可比性ELISA法是当前最常用检测方法
6、在固体基质表面 覆盖特定生物制剂将患者血清中的抗药物 抗体与固体基质表面结合使用标记过的特定药物 再与抗药物抗体结合van Schouwenburg PA et al. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(3):164-72.生物制剂血清中的抗药物 抗体固体基质任何检测方法都存在假阳性和假阴性Bendtzen K. Front Immunol. 2015;6:109. ELISA法常见的假阳性及假阴性 假阳性：其它蛋白分子结合药物Fc段 假阴性：抗药物抗体被溶解的药物截获、存在单价抗药物抗体ADAb：抗药物抗体；ADAbADAbADAbADAb,抗药物抗体不是“非有即无” 任何
7、检测结果仅能用作参考van Schouwenburg PA et al. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(3):164-72. 采用不同检测方法，检出的抗药物抗体并不相同 考虑到难以避免的假阳性和假阴性，以及诸多影响因素 的存在，任何检测结果仅能用作参考游离抗TNF药物药物-抗药物抗体复合物游离抗药物抗体抗药物抗体生成抗TNF药物水平 抗药物抗体检测方法PK检测 （TNF捕获）受多种因素影响 不同药物的阳性率无可比性 三种生物制剂美国药品说明书均强调抗药物抗体阳 性率（ELISA）受多种因素影响，因此与其它药物数据 直接比较会导致误导性结论 ELISA检出抗药物抗体阳性高度
8、依赖于以下因素Humira美国药品说明书.Remicade美国药品说明书.Enbrel美国药品说明书.检测敏感度 和特异度检测方法样品处理采样时机合并用药潜在疾病抗药物抗体水平 与3种TNFi治疗疗效无相关性 99例长病程RA患者，接受TNFi治疗6个月后，患者疾病 活动度与特异性抗药物抗体（IgA和IgM）不相关Benucci M et al. Open Rheumatol J. 2013;7:75-80.依那西普阿达木单抗英夫利西单抗那么，联合用药是否有助于 降低抗药物抗体的发生风险？是联合csDMARDs 显著降低抗药物抗体发生风险Thomas SS et al. BioDrugs. 2
9、015;29(4):241-58. 对68项TNFi治疗的临床研究（共14651例患者）进行 meta分析，其中36项联合其他免疫抑制剂 分析显示：免疫抑制剂，尤其是MTX、硫唑嘌呤、6- MP可显著降低TNFi的免疫原性阿达木单抗联合MTX治疗RA 抗药物抗体发生率仅1% 汇总分析3项RA研究，1062例RA患者接受阿达木单抗 治疗1年，58例患者期间检测出1次抗药物抗体阳性（ ELISA），抗药物抗体平均发生率为5%Humira美国药品说明书.5%联合MTX 总体1%另外，抗药物抗体是否会导致 药物不良事件发生率升高？抗药物抗体与不良事件是否相关？ 阿达木单抗 未观察到抗药物抗体发生与治疗
10、不良事件之间存在明显相关性 英夫利西单抗 治疗初期（最早第2次给药时）和长期停药后恢复用药时，部分 患者发生发热、皮疹、头痛、喉痛、水肿等反应，这些反应与 抗药物抗体水平升高相关 抗药物抗体阳性患者发生输液反应风险是阴性患者的23倍 依那西普 未观察到抗药物抗体发生与治疗不良事件之间存在明显相关性Humira美国药品说明书.Remicade美国药品说明书.Enbrel美国药品说明书.英夫利西单抗的免疫原性与输液反应有关 85例RA患者接受英夫利 西单抗治疗4.42年，28例 患者（32.9%）检出抗药 物抗体 9例患者（10.5%）发生输 液反应，均为抗药物抗体阳 性 发生输液反应患者的抗药物
11、 抗体水平，显著高于其它抗 药物抗体阳性而未发生输液 反应的患者Pascual-Salcedo D et al. Rheumatology (Oxford). 2011;50(8):1445-52.小结 三种TNFi均有一定比例的抗药物抗体生成，不同药物之 间无可比性 抗药物抗体、低血药浓度、临床疗效之间存在某种关系 ，然而，这些都是复杂且尚未研究清楚的话题。抗药物 抗体（+/-）并不能充分预测患者是否能够达到满意的临 床疗效 阿达木单抗联合MTX可显著降低抗药物抗体发生风险 安全性方面，英夫利西单抗的抗药物抗体与输液反应风 险显著相关；而对依那西普和阿达木单抗，未发现抗药 物抗体与安全性事件
12、的相关性内容生物制剂的免疫原性概述抗药物抗体对TNFi疗效/安全性 影响的探讨实践是块试金石实践是块试金石从临床研究数据从临床研究数据 看阿达木单抗疗效看阿达木单抗疗效PREMIER及DE019研究 阿达木单抗持久缓解疾病长达10年Keystone EC et al. J Rheumatol. 2014;41(1):5-14. Keystone EC et al. J Rheumatol. 2013;40(9):1487-97.真实世界DANBIO研究 阿达木单抗强效改善治疗反应及缓解率Hetland ML et al. Arthritis Rheum. 2010;62(1):22-32.DA
13、NBIO研究中观察到的生物制剂临床优势比（26周时）阿达木单抗 vs. 英夫利西单抗阿达木单抗 vs. 依那西普ACR70反应率 ACR50反应率 EULAR良好反应率 EULAR中等至良好反应率 DAS缓解率 CDAI缓解率ACR70反应率 ACR50反应率 EULAR良好反应率 EULAR中等至良好反应率 DAS缓解率 CDAI缓解率2.05 (1.52-2.76) 1.92 (1.51-2.44) 2.10 (1.66-2.66) 2.76 (2.04-3.74) 1.78 (1.37-2.31) 1.83 (1.32-2.55)1.15 (0.82-1.60) 1.28 (0.97-1
14、.69) 1.49 (1.13-1.96) 1.39 (0.97-2.00) 1.36 (1.00-1.84) 1.58 (1.07-2.34)OR (95% CI)对照组生物制剂占优势 优势比 阿达木单抗占优势ACR70反应率 ACR50反应率 EULAR良好反应率 EULAR中等至良好反应率 DAS缓解率 CDAI缓解率EULAR良好反应率CDAI缓解率真实世界DREAM研究 阿达木单抗强效改善患者功能水平Klevit W et al. Ann Rheum Dis. 2008;67:1229-34.HAQ-DI至1年HAQ-DI改变：阿达木单抗显著优于英夫利西单抗时间（月）036912阿达
15、木单抗 依那西普 英夫利西单抗* P0.05：阿达木单抗 vs. 英夫利西单抗总结所有生物制剂都有免疫原性风险，生成抗药物抗体不同TNFi的抗药物抗体阳性率无可比性TNFi疗效不佳的原因需多方面分析，抗药物抗体（+/-）并不能充 分预测患者是否能够达到满意的临床疗效阿达木单抗联合MTX显著降低抗药物抗体发生风险实践是检验真理的唯一标准， 大量真实世界研究证实阿达木单抗实际疗效修美乐产品基本信息通用名称：阿达木单抗（Adalimumab)商品名称：修美乐 (Humira ) 上市时间: 2010年8月中国适应症：类风湿关节炎；强直性脊柱炎规 格：40mg/0.8ml/支, 预充式注射器包 装：1
16、支/盒，预充式针剂 类 别：重组全人源化肿瘤坏死因子单克隆抗体用法用量：推荐剂量为40mg，两周一次，皮下注射公 司：艾伯维医药贸易（上海）有限公司修美乐连续4年获得全球销量第一处方药称号！修美乐是目前国内唯一全人源抗TNF-单克隆抗体 单克隆抗体的开发过程完全人源鼠源嵌合人源化510%鼠源100%人源25%鼠源100%鼠源英夫利昔单抗 RemicadeHUMIRA （阿达木单抗）阿非莫单抗 Segard 赛妥珠单抗 （人源化Fab片段）修美乐产品特征 国内唯一全人源抗TNF-单克隆抗体，一支起效，患者依从性好 一个月只需要注射2次，患者使用方便 （1单抗=4融合蛋白） 唯一采用预充式针剂的TNF-拮抗剂，无需配药，直
