医学试验设计(1)1

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1、医学实验设计 新疆医科大学公共卫生学院第一部分 试验设计的概念1医学科研中的专业设计和统计设计专业设计的主要任务是提出研究假说，研 究假说的质量与研究者的专业学术水平密切相 关。统计设计是用数理统计学知识，制定验证 研究假说科学的实施方案。统计设计分为：调查设计试验设计调查是不加任何干预措施客观地反映事物的真相 ，为决策和深入研究提供依据。如乙肝病毒的母婴垂 直传播率的研究属调查研究。试验研究是研究者主动加以干预措施并以评价干 预措施有无作用为目的研究谓试验研究。如孕妇使用 抗乙肝病毒免疫球蛋白能否削弱乙肝病毒母婴传播力 度的研究，抗乙肝病毒免疫球蛋白，是研究者主动安 排的干预措施，并且以评价

2、它中短期阴转乙肝病毒的 作用为研究目的。试验设计可分为：动物实验设计现场实验设计临床试验设计 2试验设计的概念 试验设计是为达到研究目的，验证研究假说而制定的实施方案。研究者以数理统计技术为基础，明确处理因素，规定受试对象，选择观察指标，控制干扰因素，并采用适宜的试验方案安排试验和用相应的统计方法处理数据。3试验设计的意义 试验设计是对试验因素作合理的、 有效的安排，最大限度地减少试验误差 ，使试验达到高效、快速、经济的目的 。常用的试验设计方法有成组设计、 配伍组设计、交叉设计、析因设计、正 交设计等。试验设计的基本内容 l研究假说l处理因素l受试对象l观察指标l控制干扰因素建立研究假说1假

3、说的形成以查阅文献为前提 通过大量文献的查阅，形成研究假说，了解拟研究课题的历史和现状、发展过程、研究前景、技术难点、 试验手段、预期结果和风险大小。 2用“问题”体现研究假说，并分清主要问题和辅助问题在时间、人力、物力的分配上都应保证主要问题的研究。辅助问题不宜过多，否则不仅会增加观察例数，而 且会喧宾夺主。明确处理因素1医学研究的目的是为了评价处理因素的作用 在试验研究中把研究因素又称为处理因素，简称处理。处理是指对受试对象所采取的干预措施。包括药物治疗，手术，冷冻疗法，免疫治疗等。这些处理因素对患者的治疗作用都有研究的必要。2对照也是一种处理对照是试验设计的的三大基本原则之一，进行试验研

4、究必须设置对照组。例如，在新药与常规药物或安慰剂比较疗效的研究中，新药与常规药物是两种不同的干预措施，即两种不同的处理，所以对照也是一种处理因素。3处理因素要标准化 处理因素要保证处理因素的性质、强度、 施加方法等在整个试验过程中始终如一，保持 不变，否则就相当于施加了不同的处理因素， 从而影响试验效应，进而影响结论的科学性、 可靠性。如药物作为处理因素时，生产厂家、批号 、规格及外形须保持一致；手术作为处理因素 时，手术者、手术方式、术后护理等的差异都 会影响处理因素的标准化。 4处理因素要少而精 抓主要关键性的问题作为的处理因素。 多因素统计可以处理多变量的资料，但是多 因素统计对资料的收

5、集有相应设计要求，也不是随便什么样的资料都能分析的。 5明确处理因素和非处理因素 非处理因素是指除了处理因素外， 能对实验结果产生作用的因素。处理因 素可以设几个不同的水平，但非处理因 素应控制在同一水平上。 规定受试对象规定受试对象归纳起来有：l受试对象的质量；l受试对象的数量；l受试对象的分配。1受试对象的质量 (1)制定入选标准。依据诊断标准、相关标准(如年龄、性别、病史、病程、禁忌症等)和患者本人签署的知情同意书这三个方面的内容确定入选标准。入选标准：为拟参加本次临床试验合格受试对象的标准。对病例的基本要求是正确诊断、正确分期和对病情的正确判断。正确诊断：是保证病例质量的第一位的条件。

6、诊断标准：一般由国际性、全国性或地方性学术会议制定，或者由教科书提供，或者由有造诣的专家认可。只有符合诊断标准的病例才能构成同质的总体。 （2）制定排除标准：列出影响研究药物疗效和安全性评估的情况，如与入选标准相反的其它治疗、合并症和妊娠等；例如： 在用呋喃唑酮治疗消化性溃疡的临床试验。入选标准：规定经胃镜证实为活动性溃疡的病例。排除标准：胃手术后吻合口溃疡；伴有严重肝病；伴有胃癌；对呋喃唑酮过敏；早期妊娠并伴有妊娠反应严重者。 容易造成失访的情况，如在地质、石油、铁路等部门就职，工作环境易于变动的受试者要有防止失防的措施。(3)入选和排除标准要用书面形式列成清单，以便统一认识。在总结成果时，

7、也要说明本次研究的入选标准和排除标准，以便他人引用时参考，并为对比时提供依据。 2受试对象的数量 为使研究结论具有一定的可靠性，需要确 定的最少观察对象的数量称样本例数或样本含 量。 （1）不同的研究目的，不同的抽样方法，样本例数也不同，要具体问题具体对待。（2）确定样本例数有两种办法，一是计算，二是查表。 （3）下面强调几点： 在决定样本例数前，要提供必要的信息，否则不能确定样本例数。这些信息是：l 犯第一类错误的概率；l 检验效能或把握度(Powerl)。l 两种疗法差异达到多少，研究者认为有意义，即要给出差值(按定量资料或定性资料分别考虑)。l 其它：如标准差，单、双侧检验等。 阴性结果

8、的检验效能 犯第一类错误的概率用表示，犯第二类 错误的概率用表示，但只有与特定的H1结 合起来才有意义，所以值大小不易确切估计 。l称为检验效能或把握度，记作Power， 即两总体均数确有差别，按水准能发现它们 差别的概率。例如，10.9，表示若两总 体均数不相等(12)，平均100次抽样，有 90次能得出有差别的统计学结论。统计学家提 出1不宜低于0.75。3. 受试对象的分配要遵循随机对照的原则随机化是指每个受试者都有相同的概率被分配到处理组或对照组中去。（1）设置对照可以均衡试验因素以外的其它因素的影响，要求对照组除处理因素与实验组不同外，在其它方面都与试验组均衡可比。（2）常用的对照形

9、式有：空白对照；实验对照；标准对照；自身对照；相互对照。3. 受试对象的分配要遵循随机对照的原则 （3）以对照为基础的随机化。随机化分组有两种常用形式，即完全随机化和区组随机化。分层随机化是第三种随机化的方法。它使一个或两个重要的非处理因素在对照组和实验组内得以均衡分布。多中心临床试验是指对于有多个医院参加的协作性试验，即把医院作为分层因素进行的分层随机化试验。有些研究在一所医院不能及时收集到足够的病例，因而必须由多个单位，即多中心进行协作研究。这在新药的、期临床试验中采用。选择观察指标 试验的目的是评价干预措施的作用，这种评 价需通过合适的观察指标来体现。1指标的分类：（1）根据专业分类：

10、-有效性指标包括主要疗效指标和次要疗效指标 ；-安全性指标包括毒性指标和副反应指标。选择观察指标 （2）根据诊断可靠性，观察指标可分为四个级别。一级指标：也称为金标准指标，有病理、尸体解剖、 手术所见、长期随访结果、国际会议制定的(如美国风湿病学会1982年修订的SLE诊断标准)规范标准等。二级指标：指用理化、生物学方法所得的各种实验室指标 ；x线、B超和心电图等物理学检验。三级指标：为临床所见；四级指标：死后推断。 选择观察指标 （3）根据统计学，观察指标可分为三种类型。定性指标：按照事物的性质把受试对象分成几类，清点各类的人数所得的结果为定性指标。分成无序定性和顺序定性指标两类。定量指标：

11、用仪器测量的效应为定量指标。复发时间：从开始观察到某一特定情况发生为止的时间长度，统称复发时间。复发时间数据，也可称为生存时间数据。复发时间的统计分析，一是把它转化为定性指标进行分析。二是生存分析能较好地处理复发时间数据。2指标的选择 （1）选择指标时，应该选用客观、灵敏和精确的指标。l微小变化就能被测量出来谓之灵敏；l系统误差小，且重复较好谓之精确。 （2）要注意用国际或全国性会议制定的指标 ，或一些权威性文献提出的指标，尤其应重视经过长时间、大范围使用过，被实践检验过的指标。 3指标的观察 防止偏性是观察指标的关键，防止偏性可采取如 下措施：制定搜集指标数据时的规则和步骤。如规定试剂盒、仪

12、器、测量方式；主观指标和等级指标要有定义，划分合理，列出清单。多中心试验时，人员要培训，要统一标准。为了公平、无偏性地比较处理因素，避免在评定时的偏向，应当提倡使用双盲法。 4试验的三要素 l处理因素l受试对象l观察指标 控制干扰因素 1 试验的基本原理 （1）试验的目的 试验的目的很明确，使处理因素（T）的试验效应e能够得到相应的、准确的、真实的体现出来，即Te。任何设计的试验，都经历统一的过程，即T十S受试对象e十s。影响试验效应有两个因素：处理因素T；干扰因素S。研究者观察到的试验效应是作为一个整体的(e十s)，其 中 e是T的效应，s是S的效应。 1 试验的基本原理(2)实例：高血压患

13、者经药物卡托普利治疗平均降压25mmHg，这是测量到的效应总和(e十s)，其中包括各种干扰因素S(情绪、家族史、钠的摄入量等)的作用。为了解单纯卡托普利T的效应e，有效的办法就是设置具有相同干扰因素S而没有处理因素T的对照组，如：空白对照：处理组： T十Se十s对照组： O十SO十s相 减： Te这样就达到了试验研究的目的。2 干扰因素S由两部份组成 SS1十S2 (1)S1为研究者认识到并有可能得以控制的干扰因素。例如：临床偏性(患者的病情、免疫状态、护理质量、年龄、性别、民族、经济状况、文化程度、职业特点、饮食习惯和嗜好等)。实验人员，研究人员的操作技术。试验环境(测试时间、室温、湿度、污

14、染等)。 (2)S2为研究者未掌握，现代技术水平尚未认识到的干扰因素，以及随机测量误差等。 3. 控制干扰因素的三项原则 l均衡对照的原则l随 机 的 原 则l重 复 的 原 则 （1）均衡对照的原则设置对照组主要针对干扰因素S1。研究者根据专业知识，首先应罗列 影响试验效应的S1干扰因素，除去所研 究的处理因素外，使诸S1干扰因素比较均匀地分布在试验组和对照组内，以保 证它们之间具有可比性。 （1）均衡对照的原则 含义：l 使处理因素和非处理因素的差异有一个科学的对比；l 消除、减少试验误差。对照的形式：空白对照、标准对照、实验对照、相互对照和自身对照等。 （2）随机化原则 随机化原则主要针

15、对干扰因素S2 （2）随机化原则在试验过程中有许多非试验因素在设计时研究者并不完全清楚，各种随机误差的影响在所难 免，采用随机化的办法可以把这种影响均衡分配 于试验组和对照组。随机化的方法包括：-随机数字表，适用于抽样研究；-随机排列表，适用于分组、排列等随机化。 （3）足够的样本例数 无论是S1还是S2要形成稳定状态必须有足够的 重复例数。否则，由于数量少，偶然性肯定在所 难免。不同设计、不同参数要求的样本例数是不同的 ，各类医学统计学教材中都有附表可查阅，或者 根据有关公式计算。控制干扰因素在试验中占有重要的地位，仅 靠上述三项原则，尚不能完全做好，还须在试验 的各个阶段加以防范。4在试验

16、不同阶段控制干扰因素的影响 （1）选择观察对象及分配观察对象阶段，常会因为入选标准和排除标准不正确或不明确而产生影响。防止措施包括：l正确制定观察对象的入选和排除标准。l采用分层法，把影响试验效应的主要因素作为分层指标。l正确设置均衡对照组。l随机化原则。 （2）对研究对象进行观察或测量阶段，可能会因为研究者和研究对象的主客观原因而产生影响。 研究者的原因：l 在临床试验中可能出现同一医师两次重复检查同一观察对象的结果不一致；l 两位医师重复检查同一患者的结果也可能不一致，这些即所谓临床意见的分歧。这种重复检查和诊断的不一致率过高将会影响到研究的结果，因此，研究者应对这些检查结果的一致 性如何进行分析评价，常用的指标为Kappa值。 研究对象的影响：常见的有依从性和失访两个因素。l受试者对于干预措施及试验过程的执行程度称为依从性 。