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1、从指南变迁认识对比剂肾病曹 衡对比剂肾病对比剂肾病 Contrast-Induced NephropathyContrast-Induced Nephropathy在排除其他病因的前提下，注射对比剂后72小时内发生的肾功能急性损害或肾功能损害加重血清肌酐（SCr）较基线水平绝对值升高0.5 mg/dl (44.2 umol/L）或25以上，并无其他原因可解释大多数发生CIN的病例中，SCr的升高常发生于对比剂注射后24-48小时，5-7天后到达峰值，并于7-10天左右降至正常水平CIN长期存在的问题1954年首次报道 1例白血病患者行IVP术后出现急性无尿PCI手术量逐年增加+ 复杂手术（CT
2、O）开展，对比剂用量增加CIN发病率上 升CIN不容忽视的问题lCIN继低灌注性和药物性急性肾损伤后成为院内获得性肾损害（ARF）的第三位病因，占所用获得性急性肾损伤发病率的11%lCIN与再狭窄、支架内血栓成为心脏介入的三大难题，作为影响介入手术远期疗效的重要因素CIN影响患者近/远期预后多项研究证明：CIN不仅显著延长患者住院时间和增加医疗费用，增加了住院期间死亡率，并与远期不良事件（死亡、中风、透析、心血管不良事件等）的发生相关，对PCI手术的近期和远期效果造成明显影响。碘对比剂发展史离子型对比剂1928年Moses Swick首先发明了用 于静脉肾盂造影的对比剂苯酸钠盐。5060年代又
3、出 现了一系列三碘化合物，如泛影葡胺等。其渗透压高 （1500mOsm/kgH2O），副反应发生率高，肾脏耐 受性差。 非离子型对比剂1969年，瑞典放射学家Torsten 首先提出了非离子碘对比剂理论，并出现了第一代非 离子型对比剂非离子型单体对比剂甲泛葡胺，肾 脏耐受性较离子型对比剂有了明显提高，但性能不稳 定。第二代非离子型碘对比剂n低渗对比剂（渗透压：600800mOsm/kgH2O）1971年，意大利Bracco公司研制出首个非离子型单体低 渗对比剂碘帕醇（典比乐） 1982年奈克明公司推出非离子型单体低渗对比剂碘海醇 （欧乃派克），同一时期还有Schering AG的碘普罗胺 （优
4、维显），美国生产的碘佛醇（安射力）等n等渗对比剂（渗透压：290320mOsm/kgH2O）80年代， Schering AG和GE公司推出了非离子型等渗 二聚体对比剂碘曲仑（伊索显）和碘克沙醇（威视 派克），其渗透压更低，缺点是分子量太大、粘滞度较 高对比剂分子结构对比剂分子结构n非离子型 VS 离子型 非离子型在水溶液中不产生离子，故渗透压低非离子型分子结构中引入醇基，提高了亲水性， 降低了粘滞度n单体 VS 二聚体 二聚体分子量是单体的两倍 对比剂分子量是粘滞度的决定因素，二聚体粘滞 度明显高于单体对比剂各项理化特性首选非离子单体的低渗、等渗对比剂对比剂各项理化特性与CIN发病机制对对比
5、剂剂化学毒性血流动动力学作用肾小管细胞损害粘滞度渗透压渗透压利 尿作用血管舒张因子 和收缩因子失 衡致密斑 NaCl浓聚肾血管血流缓慢肾血管收缩管-球反馈机制 激活对比剂安全性认识n对比剂理化特性决定了对比剂的肾脏安全性n随着CIN研究的不断进展，关于对比剂安全性的认 识大概经历了三个阶段n2007,2009及2011年ACC指南对于慢性肾病患者 的PCI对比剂应用推荐作出了不同的修改第一阶段： 低渗 VS 等渗第一阶段：低渗 VS 等渗2003年发表于NJEM 的NEPHRIC研究中，入选了 129名肾功能不全合并糖尿病的冠脉或外周血管造 影患者，65例使用低渗对比剂碘海醇（欧乃派克 ），6
6、4例使用等渗对比剂碘克沙醇（威视派克） ，结果显示，威视派克相对欧乃派克CIN的发生率 显著更低。 NEPHRIC研究使更多心脏介入医生开始关注CIN ，并由此拉开了等渗与低渗对比剂的争议。第一阶段：低渗 VS 等渗2006年在韩国进行的一项单中心试验 RECOVER研究中，对比了等渗对比剂碘克沙醇 （威视派克）和离子型低渗对比剂碘克酸（海塞 显）应用于慢性肾功能不全患者PCI手术时CIN的 发病率，结果显示，威视派克组CIN发病率明显低 于海塞显组。海塞显是一种离子型低渗对比剂，与非离子型等 渗对比剂威视派克相比，不仅仅存在渗透压的差 异，离子型本身也比非离子型具有更高的肾脏毒 性。2007
7、年ACC/AHA指南对比剂推荐Creatinine clearance should be estimated in UA/NSTEMI patients, and the doses of renally cleared drugs should be adjusted appropriately.In chronic kidney disease patients undergoing angiography , isosmolar contrast agents are indicated and are preferred.I I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIII
8、IIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII依据：2003年NEPHRIC研究；2006年 RECOVER研究第二阶段： 对比剂综合理化特性的影响 （粘滞度、渗透压、化学毒性）新的循
9、证医学证据CARE StudyCONTRAST Study荟萃分析CARE 研究背景2007年6月发表于Circulation是一项多中心（北美25个中心）、前瞻性、随机、双 盲、平行组设计试验，在接受心血管造影/经皮冠状动 脉介入治疗的患者中比较典比乐（碘帕醇）和威视派 克（碘克沙醇）的CIN发生率入选414例中至重度慢性肾脏病的患者（eGFR在20-59ml/min/1.73m2 ) 以CIN发生率作为主要终点，给药后SCr升高的均值为 次要终点，比较两组的CIN发生率和肾脏耐受性。CARE 研究结果结果表明，两对比机组的CIN发病率均无统计学差 异。而碘帕醇组在给药后SCr升高和eGFR
10、降低的平均值明 显低于碘克沙醇组，显示了更好的肾脏耐受性。CARE 研究的思考CARE研究表明：高危患者动脉内注射低渗对比剂典必 乐或等渗对比剂威视派克之后，CIN的发生率无统计 学差异不同种类低渗对比剂的CIN发生率也许并不相同：典 必乐、欧乃派克以等渗对比剂威视派克作为共同的对 照对象时，研究结果并不相同。表明渗透压并非CIN 的独立风险因素，对比剂的其他理化特性（如粘滞 度、化学毒性）也可能参与了CIN的发病CONTRAST 研究2008年3月29日，发表于美国心脏病学院科学年会对接受冠脉造影/经皮冠状动脉介入治疗的975例慢性 肾病患者随机入组比较碘美普尔（典迈伦）和威视派克（碘克沙醇
11、）的 SCr升高值、CIN发生率、透析率及90天MACECONTRAST 结论CONTRAST研究结果显示，等渗对比剂威视派克 用于慢性肾病患者进行PCI时导致的肾毒性与低渗 对比剂碘美普尔相似两组的90天随访不良心血管事件发生率无统计学 差异等渗/低渗对比剂研究荟萃分析纳入2007年8月前发表的25项随机对照试验， 在血管内应用威视派克/低渗对比剂前后测定 血清肌酐水平等渗/低渗对比剂研究荟萃分析结果显示，碘克沙醇与总体低渗对比剂相比，CIN风 险性并无明显降低另外发现，碘克沙醇与碘海醇（欧乃派克）相比CIN 风险明显降低，但与其他低渗对比剂间均无统计学差 异。等渗/低渗对比剂研究荟萃分析2
12、009年发表于JACC的一项荟萃分析，总结了从 1980年至2008年11月间16项关于IOCM碘克沙醇 与LOCM的随机对照试验，共2763例患者，使用 方式动脉/静脉内注射 不同低渗对比剂的CIN发生率： n 欧乃派克（碘海醇）：19.9%n 典必乐（碘帕醇）：9.0%n 安射力（碘佛醇）：11.0% 等渗对比剂威视派克：9.5%等渗/低渗对比剂研究荟萃分析结果显示：无论动脉还是静脉方式，IOCM碘克沙 醇与低渗对比剂碘帕醇、碘美普尔和碘佛醇对照 研究时，在肾毒性方面并不优势，而与低渗对比 剂碘克沙酸、碘海醇相比肾毒性更低。新依据强烈支持指南修改2009年ACC/AHA指南对比剂修改在20
13、09年ACC/AHA/SCAI的冠状动脉介入治疗指南更新时提出，如果需要冠脉造影或行PCI术，等渗对比剂继续被作为Ia类证据推荐给慢性肾脏病患者使用。一些低渗对比剂被增加到推荐中，即也可以选择除碘海醇和碘克酸盐之外的低渗对比剂，作为Ib类的证据。科学评估对比剂安全性n等渗对比剂威视派克优于部分低渗对比剂（如欧乃派克），但并非整体优于低渗对比剂n不同种类的低渗对比剂肾脏安全性并不相同n循证依据表明：典必乐与威视派克肾脏安全性无差异n对于低渗和等渗对比剂而言，渗透压均在安全范围内 ，并非导致CIN的独立危险因素，而应综合考虑粘滞度、化学毒性等理化性质的影响作用第三阶段：对比剂剂量NEPHREIC
14、II 研究n2009年发表的一项多中心、随机双盲研究n在526例慢性肾病合并糖尿病患者行冠状动脉造影术中， 比较低渗对比剂典必乐与等渗对比剂威视派克应用的肾脏毒 性结论n典必乐组与威视派克组行PCI和诊断性CAG后的CIN发生率与SCr升高程度均无统计学差异n该研究还发现，无论是应用哪种类型对比剂，PCI手术的患者CIN发生率均高于诊断性冠状动脉造影。这可能是由于PCI手术时对比剂的用量更大，且多数病人在短时间内多次注射对比剂。表明对比剂剂量是导 致CIN发生的独立风险因素2011 ACC/AHA 指南修改依据多项大规模随机试验及荟萃分析证明威视派克与多种 低渗对比剂比较CIN发病率并无差异最
15、新一项大规模研究(NEPHRIC II研究)结果证实了这 一点粘滞度等理化特性也可能参与CIN发病缺乏低渗对比剂之间的头对头研究2011 ACC/AHA 指南修改n取消了2007年版本中关于等渗对比剂的推 荐n将术前风险评估（UA/ NSTEMI患者应估计肌酐清除 率CrCl，并根据肾脏清除药物具体药代动力学数据调 整药物剂量）、围手术期的水化治疗和根据肾功能限 制对比剂最大用量（根据患者基础CrCl预测最大对比 剂用量）作为I类推荐评估CIN 风险评分量表CIN的预防措施水化n无充分证据表明口服补液的效果和静脉持续生理盐水（等渗晶体液）输注相当。 n对于有CIN危险因素的住院患者，应该在造影
16、前12小时并持续至术后624小时给予等渗晶体液（11.5 ml/kg/h）。n对非住院患者，则至少术前3小时开始输液。从造影前612小时至造影后12小时，应用生理盐水持续静脉点滴（1.01.5 ml/kg/h），保持尿量75125 ml/h。但对心功能衰竭的患者要注意补液速度，以免加重心力衰竭。对比剂剂量安全性n对比剂剂量是CIN的独立预测因素，用量2ml/kg对于 绝大多数患者是安全的nCigarroa等提出的最大推荐造影剂用量的计算公式： 5 ml体重(kg)/Cr(mg/dl) n72小时内重复注射则CIN的发生率升高n与使用更大剂量对比剂的情况下CIN发生率15% 20%相比，接受剂量100-140 ml时CIN发生率最低n通过使用高浓度对比剂减少注射剂量CIN的预防措施 药物治疗n目前研究较多的有N-乙酰半胱氨酸（NAC）、抗 氧化剂（抗坏血酸）、他汀、前列腺素
