免疫学 第九章 淋巴细胞

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1、第九章 淋巴细胞 授课时间： 两个学时 目的与要求 一、T淋巴细胞 1掌握T细胞主要表面分子的结构和生物学作用 2掌握T细胞亚群的分类及其功能 3掌握T细胞在胸腺内的发育过程和机制 二、细胞 1掌握B细胞主要表面分子的结构和生物学作用。 2了解B细胞亚类及其特点，熟悉B细胞的发育过程。 三、自然杀伤细胞 掌握NK细胞概念，了解其作用和意义。 重点： 1.T细胞的分化发育 2.T细胞表面标志及其功能 3.B细胞表面标志及其功能 难点： 1.T细胞的分化发育 一、基本概念 免疫细胞：所有参与免疫应答或与免疫应 答有关的细胞及其前体，包括造血干细胞 、APC、淋巴细胞、粒细胞、肥大细胞和 红细胞。

2、淋巴细胞（lymphocyte）:是一群异质性的 构成免疫系统的主要细胞，如T细胞、B细 胞和NK细胞等。 细胞种类的鉴定依据：不同免疫细胞及同类细胞的不同分化阶段 可表达不同的种类和数量的表面膜蛋白或 分化抗原(CD)。分化抗原是鉴定免疫细胞种类及分化状态 的标志。免疫细胞均由骨髓的多能干细胞发育而来。红细胞红细胞 血小板血小板 肥大细胞肥大细胞 中性粒细胞中性粒细胞 巨噬细胞巨噬细胞 树突状细胞树突状细胞 浆细胞浆细胞 T T细胞细胞 NKNK细胞细胞淋巴干细胞淋巴干细胞髓样干髓样干细胞细胞多多能干细胞能干细胞B B细胞细胞再生二、T淋巴细胞 （一）T细胞的分化发育 T细胞来源于骨髓在胸腺

3、（thymus）内 发育成熟移行至外周淋巴组织执行特 异性细胞免疫应答，参与对TD抗原的体液 免疫应答。 在胸腺中完成。分三个时期：1）双阴性期：T细胞不表达CD4分子，也无CD8分子 ，2）双阳性期：T细胞先表达前TCR（链和链前体 ），并诱导CD8和CD4分子。3）单阳性期：分化为带CD4或CD8分子的T细胞，同 时表达TCR及CD3，随血流进入外周免疫器官或外周 血。CD4-CD8-TCR-CD4-CD8-TCR-干 细 胞 双阴性T细胞CD4-,CD8- TCR无TCR被清除CD4+CD8+TCR+外周双阳性T细胞识别MHC类分子 识别MHC类分子 CD8+ TCR+CD4+ TCR+

4、不识别MHC分子 被清除非自身 反应性 CD8+ TCR+CD4+ TCR+自身反应性 被清除外周外周阳性选择：双阳性阳性选择：双阳性T T细胞在胸腺与各类细胞（细胞在胸腺与各类细胞（DCDC、 M M 等）的等）的MHCMHC互作，能结合且具低亲和力的互作，能结合且具低亲和力的T T细胞细胞 克隆被选择，可分化成克隆被选择，可分化成T T细胞。细胞。与MHC分子 作用分化成CD8 TC，与MHC分子作作 用分化成用分化成CD4 TCCD4 TC。阳性选择的意义：使成就的阳性选择的意义：使成就的T T细胞具有识别、结合细胞具有识别、结合 MHCMHC的能力，在识别抗原时显示的能力，在识别抗原时

5、显示MHCMHC约束性。约束性。 阴性选择：阳性选择的T细胞的TCR与MHC -自身抗原肽显示高亲和力的被清除，只有 显示低或中等亲和力的及无识别能力的被 留下。 意义：清除自身反应性T细胞。不会和自身 抗原起反应。（二） 、T细胞受体 1、TCR： TCR有两类：TCR1（链组成，5-10%）和 TCR2（ 链和链组成，90-95%）。 和链均 有三个超变区，两个与MHC的结合槽作用，一个 与抗原肽作用。 TCR与CD3形成TCR-CD3复合体，借助CD3传递 信号。 CD3胞内区的免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM） 负责转导TCR识别抗原的信号。 ITAMITAMTCRCD3的六条 多肽链

6、细胞膜脂筏2、TCR基因 TCR的、链均由二个基因编码 ，即可变区（V区）基因和恒定区（C区） 基因，V区基因必须经基因重排才转录、表 达。 胚系基因：未分化的T细胞，TCR基因由多个分隔的 基因片段组成。基因染色体基因片段VDJC1450701757213214333171452D1V1V 由V、J片段组成LLLV (n=50)J (n=70)C53V由V、D、J片段组成V 1LLV (n=57)J 1C1J 2C2enhenh 基因重排：分化时V区基因由分隔的无转录 活性的基因片段在特异性重酶的作用下连 接成一个完整的有转录功能 的活性基因的 过程。 分化的T细胞基因重排只能进行一次，表达

7、 一种TCR，具有抗原特异性。 不能重排,TCR不表达，细胞被清除V1V 基因重排LLLV (n=50)J (n=70)C53enhLVJCAAAA53D1V基因重排V 1LLV (n=57)J 1C1J 2C2enhD2LVDJC5AAAA 33、TCR多样性的原因 胚系基因片段的连接组合多样性。 连接不精确性：连接处可变异。 重排时可随机插入一段核苷酸片段。 、链组合多样性。4、其他T细胞表面标志 （1） CD4和CD8分子 * 区分T细胞亚类的重要标志； * CD4和CD8胞外区分别与MHC-II类和I类分 子的Ig样区结合，作为共受体（co- receptor）参与T细胞活化第一信号的

8、产生 与转导。 （2）协同刺激分子 * CD28/CTLA-4、CD40L、LFA-1、LFA-2 通过与相应配体（B7、CD40、ICAM、 LFA-3）的结合而提供T细胞活化的第二信 号。 * CTLA-4与B7分子结合后，产生T细胞活化 的抑制信号； * 活化的T表达CD40L与CD40结合后，向B细 胞提供活化信号。 （三）T细胞亚群1按TCR二肽链组成分2类 TCR T细胞 TCR T细胞：已划入固有免疫2按CD4和CD8表达分类 （1）CD4+T细胞 * 表型：CD3+、CD4+、CD8-； * 特异性识别由MHC-II类分子提呈的抗原肽。 （2）CD8+T细胞 * 表型：CD3+

9、、CD4-、CD8+； * 特异性识别由MHC-I类分子提呈的抗原肽。 3按T细胞功能分类 辅助性T细胞（Th）： CD4 T细胞，分泌 细胞因子，分Th1和Th2细胞 。 细胞毒性T细胞（Tc）：为CD8 T细胞，主 要效应细胞，可特异性杀伤靶细胞。分为 Tc1和Tc2细胞 4按T细胞功能状态分类 * 记忆T细胞：表达IL-2R（CD25）、 CD45RO； * 初始（naive）T细胞:不表达IL-2R（ CD25）、表达CD45RA； （四）T细胞的功能 1CD4+ Th细胞 按CD4+Th细胞分泌细胞因子谱的差异分Th1和Th2 （1）Th1细胞 * 分泌IFN-、TNF-等； * 主

10、要介导细胞免疫应答； * 对Th2细胞的分化、发育与功能具有抑制作用。 * 主要参与抗肿瘤、抗病毒感染、移植排斥反应 、器官特异性自身免疫病等。 （2）Th2细胞 * 分泌IL-4、IL-10等； * 主要介导体液免疫应答； * 对Th1细胞的分化、发育和功能具有抑制 作用； * 主要参与I型超敏反应、器官非特异性自 身免疫病。 2CD4+CD25+Tr细胞(regulator T cell) （1）功能： 抑制CD4T和CD8T细胞 活化与增殖 （2）机制：通过直接接触抑制；表达CTLA- 4、mTGF-b分子；下调APC表面的B7分子 等。 3CD4+CTL * 部分CD4+Th1也具有细

11、胞毒作用 * 生物学特点： 仅在活化阶段受MHC-类分子限制，而效应 阶段无限制； 无抗原特异性，主要是旁观者杀伤效应； 可能通过FasFasL途径诱导细胞凋亡； 主要清除活化的APC和T细胞 负调节 4CD8+ 杀伤性T细胞（CTL或Tc） （1）功能：特异性介导靶细胞裂解或凋亡 （2）机制：激活的CTL释放穿孔素，导致 靶细胞裂解、死亡；释放颗粒酶，借助穿 孔素的孔道进入靶细胞，靶细胞凋亡；高 表达FasL，通过Fas/FasL途径导致细胞凋 亡。 5迟发型超敏反应T细胞（TDTH ） 属Th1细胞，主要介导迟发型超敏反应。 B淋巴细胞（一）B 细胞的分化发育过程（分两个时期 ） 抗原非依

12、赖期（在骨髓） * 过程：祖B细胞 (VDJ/H) 前B细胞(VJ/L;胞浆 未成熟 B(mIgM) 成熟B (mIgM and mIgD) * 阴性选择（骨髓）：未成熟 B(IgM)与自身 抗原结合后，被克隆清除或无能，从而形 成对自身抗原的耐受。 抗原依赖期（在外周淋巴器官） * 过程：成熟B+抗原活化增殖在生发中心发 育浆细胞和记忆B * 阳性选择（生发中心） 活化B细胞增殖 BCR可变区体细胞超突变 突变 B细胞与FDC表面抗原高亲和力结合 选择存活 导致 BCR及抗体亲和力成熟，抗体类型转换 ，产生浆细胞和记忆B细胞 （二）B细胞的表面标志 1. B细胞抗原受体（BCR）BCR-Ig

13、/Ig复合 物） * 组成：膜表面Ig（BCR）与Ig、Ig； * 作用：mIg V区特异性识别抗原； Ig、Ig转导mIg特异性识别抗原的信 号。 H链胞质区H链可变区H链恒定区（C）H链跨膜区L链可变区L链恒定区（C）L链可变区L链恒定区（C）细胞膜BCRBCRIgIg 、 Ig IgIg IgSmIgCD79 CD79 ITAMITAM 2、B细胞受体 B细胞活化辅助受体：由CD19、CD21、CD81组成； 协同刺激分子：CD40、CD80(B7-1)/CD86(B7-2)协同刺 激分子：CD40、CD80和CD86等通过与相应配体结合， 提供B细胞激活的第二信号。细胞因子受体（CKR

14、）：如 IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-5R等 补体受体（CR）：CR1和CR2，其中CR2也是EB病毒的 受体。 Fc受体（FcR）:如FcR II 、FcR等 丝裂原受体：如LPS受体、PWM受体等 （二）B细胞亚群 * 根据CD5表达与否，B细胞可分为 B-1细 胞（CD5+）和B-2细胞（CD5-）。B-2细 胞即通常参与体液免疫应答的B细胞。 (三) B细胞的功能 1产生抗体：中和、调理作用； 2提呈抗原：摄取、加工、处理外源性可 溶性抗原； 3免疫调节：分泌细胞因子参与免疫调节 。 三、其他免疫细胞1、单核-巨噬细胞指血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞，有吞 噬能力，在适

15、应性免疫和固有免疫中均发挥重要 作用。起源：骨髓干细胞髓样干细胞粒、单前体细胞单核细胞巨噬细胞膜分子：MHC I、II类分子、Fc受体、补体受体.多种CD（ CD23CD40. CD1.CD2.CD64.CD32.CD16.CD35(C3b.CR1)生物学作用：吞噬、杀伤作用：抗原提呈作用：合成、分泌多种免疫分子起源：骨髓干细胞髓样干细胞粒、单前体细胞树突状细胞膜分子：MHC I、II类分子、CD1、CD40、CD80、CD86生物学作用：加工、提呈抗原诱导T细胞分化、成熟促进T细胞活化2、树突状细胞3、自然杀伤（natural killer，NK）细胞起源：骨髓干细胞淋巴干细胞T、NK前体细胞NK细胞膜分子：CD2、CD16、CD56、CD69、CD94、CD158生物学作用及机制：自然杀伤过程：无需抗原，可自发杀伤靶细胞（肿瘤、病 毒感染细胞、真菌等）起源：粒细胞：骨髓干细胞髓系干细胞粒、单前体细胞粒细胞肥大细胞：骨髓干细胞髓系干细胞肥大细胞类型：粒细胞：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞肥大细胞：粘膜型、组织型作用：吞噬、杀