《2016年配液系统清洁验证》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2016年配液系统清洁验证（37页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、黑龙江迪龙制药有限公司配液系统的清洁验证1、引言1、引言 1.1 概述 PYG300-550型配液系统是冻干粉针剂车间2生产线的 配液设备，位于C级洁净区内的浓配和稀配间内。该系统主 要由进浓配罐、稀配罐、卫生离心泵、砂棒过滤器、微孔 膜过滤器、分装罐、管道和控制器组成，物料与浓配罐、 稀配罐、卫生离心泵、砂棒过滤器、微孔膜过滤器、分装 罐、管道内表面直接接触。 1、引言1.2 验证目的通过试验结果证明所制定的PYG300-550型配液系统的 清洁规程能够清除浓配罐、稀配罐、卫生离心泵、砂棒过 滤器、微孔膜过滤器、管道内表面上的活性药物残留，使 设备的清洗效果达到洁净要求，避免产品被残留物料和
2、微生物污染。 1、引言1.3 验证人员及其职责：部门姓名职务职责冻干粉针车 间 XX主任组长：负责验证 方案、报告的起草， 组织验证实 施。负责对验证 涉及的操 作人员进行验证方案的培训 冻干粉针车 间 XX技术员 参与并协助组长完成验证 中心化验室XXQC化验 员取样及样品的检验质量保证中 心 XXQA质检 员QA质检员现场监 控并复核冻干粉针剂 车XX操作工按本方案实施清洁操作1、引言1.4 验证周期： 每年进行一次再验证。 出现下列情况之一时，必须进行清洁规程的再验证：增加新产品；设备、生产工艺或清洁规程发生变更；清洁/污染设备保留时间发生改变；清洁剂发生变更；处方发生变更。 1.5 验
3、证进度安排：2013年XX月XX日2013年XX月XX日2、清洁验证前的准备工作2.1 验证所需文件 序号文件名称存放处1PYG300-550型配液系统标准操作规程冻干粉针车间2PYG300-550型配液系统维护 保养标准操作规程3PYG300-550型配液系统清洁标准操作规程（草案）4PYG300-550型配液系统清洁验证 文件（立项申请、 方案审批、验证方案）5PYG300-550型配液系统的验证报 告6PYG300-550型配液系统清洁验证 方案7检验方法验证文件2、清洁验证前的准备工作2.2 人员培训文件的检查 参与PYG300-550型配液系统清洁验证的人员均接受了 验证前的培训；
4、验证人员已熟练掌握了验证原理和操作方法。3、执行的清洁灭菌规程3.1 清洁规程及其编号PYG300-550型配液系统清洁标准操作规程（草案）文件编号SOP-FZ-2310-00 3.2 清洁汇总 清洁剂：注射用水、 0.5%氢氧化钠溶液。 清洁工具：丝光毛巾。 清洁方式：手工清洁；在线清洁（CIP）；离线清洁（COP）。3、执行的清洁灭菌规程3.3 清洁步骤 更换状态标识 摘下PYG300-550型配液系统状态标识卡框中的绿色“ 正在生产中”卡，填写并插入黄色“待清洁”状态标识 拆卸 打开浓配罐、稀配罐的排污阀，排空配液罐；拧开快装卡箍、拆下砂棒过滤器、筒式过滤器和平 板式过滤器（另行清洁）；
5、用专用短管替代上述滤器，拧紧快装卡箍。3、执行的清洁灭菌规程 预洗 完全开启浓配罐顶部的注射用水阀门，用热水（70 80）喷淋冲洗罐体内表面3分钟以上；关闭排污阀，继续冲洗浓配罐体内表面2分钟以上； 启动浓配罐磁力搅拌器、搅拌清洗3分钟以上。在搅 拌清洗过程中，不断开启取样阀，至少10次；启动1 卫生泵，将浓配罐内的热水送至稀配罐内；启动2 卫生泵，用稀配罐内的热水循环冲洗稀配罐 与分装罐之间的循环管道3分钟以上；3、执行的清洁灭菌规程 预洗（续） 打开稀配罐的排污阀，排尽稀配罐内的清洗水；关闭排污阀，完全开启稀配罐顶部的注射用水阀门 ，用热水（7080）喷淋冲洗罐体内表面3分钟以上；启动稀配
6、罐磁力搅拌器（45转/分），用稀配罐内的 热水循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道3分钟以 上；在搅拌清洗过程中，不断开启取样阀，至少10次；打开稀配罐的排污阀，排尽稀配罐内的清洗水。3、执行的清洁灭菌规程 清洗开启浓配罐顶部的注射用水阀门，送热水（70 80）约250Kg至浓配罐内；启动浓配罐磁力搅拌器（45转/分），加入1.5kg氢 氧化钠，搅拌5分钟以上，补加注射用水至300kg；搅拌清洗浓配罐15分钟后，启动1 卫生泵，将浓配 罐内的0.5%氢氧化钠溶液送至稀配罐内；启动2 卫生泵，用稀配罐内的碱液循环冲洗稀配罐 与分装罐之间的循环管道15分钟以上。打开稀配罐的排污阀，排尽稀配罐内的碱
7、液。3、执行的清洁灭菌规程 冲洗完全开启浓配罐顶部的注射用水阀门，连续喷淋冲 洗罐体内表面，直至排出液的pH值与冲洗水的pH值一致 （0.2）；关闭排污阀，继续冲洗浓配罐体内表面2分钟以上； 启动1 卫生泵，将水送至稀配罐内；启动2 卫生泵，用稀配罐内的水循环冲洗稀配罐与 分装罐之间的循环管道3分钟以上；打开稀配罐的排污阀，排尽稀配罐内的清洗水。3、执行的清洁灭菌规程 冲洗（续）关闭稀配罐排污阀门，启动磁力搅拌器，完全开启 稀配罐顶部的注射用水阀门，连续喷淋冲洗3分钟以上、循 环冲洗3分钟以上；重复上述冲洗、循环，直至排出液的pH值与冲洗水 水的pH值一致（0.2）；打开稀配罐排污阀门，排尽稀
8、配罐内的清洗水。3、执行的清洁灭菌规程 最终冲洗关闭浓配罐、稀配罐阀门，完全开启浓配罐顶部的 的注射用水阀门，喷淋冲洗罐体内表面1分钟。启动浓配罐磁力搅拌器，搅拌1分钟以上；将浓配罐内的最终冲洗水送至浓配罐内，启动2 卫生泵，循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道3分钟以 上；打开浓配罐、稀配罐的排污阀，排尽罐内存水。3、执行的清洁灭菌规程 灭菌关闭浓配罐、稀配罐排污阀，打开纯蒸汽疏水阀；打开浓配罐体顶部的纯蒸汽阀门，向罐体通入纯蒸 汽。待纯蒸汽疏水阀喷出汽水混合物时，分别打开浓配罐 、稀配罐排污阀，排水（冷凝水）1分钟以上；关闭浓配罐、稀配罐排污阀，待管道终端温度达到 121后，计时灭菌30分
9、钟。4、最难清洁部位的确定 由于药液在PYG300-550型配液系统中的浓配罐、稀配 罐、分装罐内停留时间最长，加之喷淋球距罐底距离最远 ，清洗剂的流速相对较低，我们据此确定浓配罐、稀配罐 内表面底部为最难清洁部位。5、清洗验证标记产品的选择产品名称毒性溶解性已知的清洗问题 注射用胸腺肽1.84g/kg易溶无注射用促肝细胞生长素-易溶无注射用鹿瓜多肽-易溶无 注射用骨瓜提取物-易溶无 注射用穿琥宁675mg/kg溶解无注射用炎琥宁675mg/kg易溶无 从活性成分的毒性来讲，注射用穿琥宁和注射用炎琥宁的毒性最大。 从溶解性方面来讲，注射用穿琥宁属于溶解。 基于上述理由，注射用穿琥宁被确定为清洗
10、验证的标记产品。6、可接受的残留限度6.1 目检可接受限度： 最终冲洗水与空白溶剂无颜色差异； 可见异物符合规定。6、可接受的残留限度6.2 化学残留可接受限度 最低日治疗剂量的1/1000计算公式：L1/1000=(MTDa/1000)(Nb/MDDb)FV式中：MTDa为清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成 分含量；Nb清洗后产品的批量（285Kg）；MDDb为清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量；F为安全因子（F=50%）；V为最终淋洗循环水体积(100000ml)。6、可接受的残留限度6.2 化学残留可接受限度（续1）化学残留可接受限度列表清洗后产品清洗前产品（穿琥宁） 胸腺肽7.
11、13mg/ml 促肝细胞生长素5.70mg/ml 鹿瓜多肽23.75mg/ml 骨瓜提取物5.70mg/ml 炎琥宁1.43mg/ml6、可接受的残留限度6.2 化学残留可接受限度（续2） 浓度限度10ppm（10mg/kg）计算公式：L=10BF/V式中：L为化学残留物可接受限度（mg/ml）；10为化学残留可接受限度（10ppm）；B为下批产品的最小生产批量（285Kg）；F为安全因子（F=50%）；V为最终淋洗循环水体积(100000ml)。6、可接受的残留限度6.2 化学残留可接受限度（续3）化学残留可接受限度列表清洗后产品清洗前产品（穿琥宁） 胸腺肽14.25mg/ml 促肝细胞生长
12、素14.25mg/ml鹿瓜多肽14.25mg/ml骨瓜提取物14.25mg/ml炎琥宁14.25mg/ml 从最低日治疗剂量的1/1000和浓度限度10ppm计算可知，穿琥宁在 最终冲洗循环水中的残留限度不得超过1.43mg/ml。6、可接受的残留限度6.3 最终冲洗水微生物可接受限度：最终冲洗水微生物8CFU/100ml 7、取样 7.1 取样点的确认 对于配液系统而言，设备不便拆卸，也就不可能对“最 难清洁部位”进行直接擦拭取样。 选择清洗线路相对最下游的排污口（浓配罐、稀配罐） 作为取样点，也能够体现系统的整体清洁效果。7、取样7.2 取样方法(淋洗法) 化学残留取样 反复开关取样阀5次
13、以上（含5次），冲洗取样阀；用试剂瓶接取水样，冲洗瓶内壁两次，装样200250ml ，加塞密封；在瓶签上注明取样日期、取样位置、样品名称及取样 目的。7、取样 微生物限度取样执行先取化学残留样，后取微生物限度样的原则； 用75%酒精棉球擦拭取样阀外表面、灭菌试剂瓶口外表面 各二遍；用灭菌试剂瓶接取水样，冲洗瓶内壁两次，装样200 250ml，密封；在瓶签上注明取样日期、取样位置、样品名称及取样目 的。 在样品传递和储存期间，应避免样品受热（25） 或过冷（8），并在取样的当日处理完毕。7、取样7.3 取样方法(淋洗法)的验证 淋洗法限度检查不需做回收率验证，只需对最终冲洗水 直接检测或稀释后检
14、测即可。如：注射用穿琥宁在最终冲洗水中的残留限度为1.43 mg/ml，则冲洗水样的峰面积低于该限度值对应的峰面积即 可。 淋洗法定量检查需作回收率验证，可以将已知量的活性 成分（在限度附近）溶液均匀涂抹在配液罐内表面，用淋 洗溶剂冲洗，回收率应不低于95%。8. 检验方法验证8.1 专属性试验 试验方法：精密称取葡萄糖约7.5mg（与10mg穿琥宁相 对应），置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇 匀。按穿琥宁含量测定方法，精密量取10l，注入液相色 谱仪，记录色谱图。 接受标准：辅料（葡萄糖）不干扰穿琥宁的限度检测。8. 检验方法验证8.2 检测限试验 试验方法：精密称取约穿琥宁
15、10mg，置100ml容量瓶中 ，加流动相溶解稀释至刻度，摇匀，作为母液。分别取母 液稀释成10g/ml、5g/ml、1g/ml、0.2g/ml、 0.04g/ml的溶液，精密量取10l，注入液相色谱仪，记 录色谱图。 接受标准：以信噪比为3：1计算检测限。8. 检验方法验证8.3 化学残留限度测定 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 剂；以0.05%磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节PH值至2.50.05）- 甲醇（3：7）为流动相；检测波长为251nm。理论板数按脱水穿 心莲内酯琥珀酸半脂峰计算不低于3000。 测定法：精密量取最终冲洗水7.5ml（约相当于残留穿琥宁 10m
16、g），置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀， 精密量取10l，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取脱水穿心莲 内酯琥珀酸半酯对照品，同法测定。 接受标准：最终冲洗水中残留穿琥宁的峰面积不得超过对照品 的峰面积。8. 检验方法验证8.4 样品溶液稳定性试验 试验方法：将最终冲洗水样室温放置24小时，每隔2小 时测定一次含量，共6次。 接受标准：测定结果不低于初始值的90%。9、喷淋球覆盖验证 操作方法：取维生素B2(核黄素)50mg，加水5000ml使溶解。用洁净布蘸取维生素B2溶液，均匀涂抹在浓配罐和稀配 罐内表面，尤其是罐顶封头部位。放置4小时，用荧光灯照射罐体内表面，可见明显黄绿 色荧光。完全开启浓配罐、稀配罐顶部的注射用水阀门，用热水 （7080）喷淋冲洗罐体内表面3分钟。 接受标准：在荧光灯照射下，罐体内表面无荧光显现。10、清洁验证实施
