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1、血友病治疗及抑制物处理1四川学学华西第二医院 血液科23血友病特点与危害性终生替代治疗终终终终身性身性致残性致残性遗传遗传遗传遗传 性性4烫烙法1100年冷沉淀物用于治疗血友病1964年基因疗法开始临床试验1998年1934年斯泰芬血浆首次用于治疗血友病1936年1992年首支重组因子问世1955年静脉注射血浆蛋白发明因子静脉注射法1937年血友病治疗发展历程5血友病治疗中国血友病专家共识6治疗剂量u1U/kg可使血浆F水平提高2%，体内半衰期为8-12小时u F首次需要量=（需要达到的浓度-基础浓度） 体重（kg） 0.5；每812小时输注首剂一半，直到出血停止或伤口结痂血友病A：uF浓缩制
2、剂（血浆或重组）u冷沉淀：FVIII 60100U/ U 冷沉淀仅用于无浓缩物，轻、中型血友病Au新鲜冰冻血浆：1U FVIII/ml FFP 1030ml/kg，q12h很难使凝血因子25%制剂选择u 早期u 足量u 足疗程治疗原则血友病治疗按需治疗7血友病治疗按需治疗治疗剂量u1U/kg可提高 FIX% 1%，半衰期18-24小时，每12-24小时输注一次，严重出血或手术则仍需12小时一次uF首剂需要量=（需要达到的浓度-基础浓度） 体重（kg）；每1224小时输注首剂一半，直到出血停止或伤口结痂u血友病B：uF浓缩制剂（血浆或重组）u凝血酶原复合物u新鲜冰冻血浆：1U FIX/ml FF
3、P1030ml/kg，q12h很难使凝血因子25%制剂选择u 早期u 足量u 足疗程治疗原则8血友病治疗按需治疗出血程度欲达因子水平 （%）疗程 （天）极重度（颅内出血）及大手术60801014重 度 （威胁生命出血：包括消化道、腹腔、咽喉 、髂腰肌等）4050710中 度 （关节、非危险部位肌肉等出血）304057轻 度 （皮下、非危险部位软组织等出血）2030349血友病治疗按需治疗出血程度因子VIII因子IX重 度 （威胁生命出血、颅内出 血、严重创伤及大手术等 ）首日50U/kg，q12h 维持因子活性50%,57日 必要时维持活性30% ,57日首日80U/kg 维持因子活性40%,
4、57日 必要时维持活性30% ,57日中 度 （明显关节出血、轻度创 伤）20U/kg，q12h，连用2日后可隔日应用，直至止血30U/kg，直至止血轻 度1015U/kg，q12h1530U/kg，qd，共13次10血友病治疗辅助治疗休 息避免受伤的肢体活动冰 敷压 迫湿毛巾包冰块或冰袋敷5分钟，停20分钟，可反复，减少疼痛与出血弹性绷带或弹力袜包扎关节或压迫肌肉抬 高出血部位抬高至心脏高度以上，减少出血部位压力，减少出血急性出血11血友病治疗辅助治疗12血友病治疗辅助治疗13血友病治疗辅助治疗14血友病治疗FVIII抑制物诊断及处理FVIII抑制物：是体内产生的具有灭活凝血 因子VIII促
5、凝活性的抗体（即中和抗体） ，可引起FVIII水平降低同种免疫抗体 (allo- antibodies): 血友病(HA)患者 输注FVIII制品后 产生的抗FVIII抗体自身免疫抗体(Auto- antibodies ，获得性 FVIII抑制物) ：非血友病患者产生 的抗FVIII抗体15血友病治疗FVIII抑制物诊断处理类型发病率危险因素诊断年龄自发缓解遗传性血友病重 度 10% 50%患者因素： 严重程度 种族 基因型 免疫反应50% 9岁出现高峰: 50输注日相对少见轻或中度 3%13%治疗相关因素： 替代治疗的起止 时间、种类、剂 量及方式获得性血友病1/106/年特发性: 50%
6、自身免疫病 妊娠 肿瘤平均: 65岁范围: 2-90岁 30%16血友病治疗FVIII抑制物诊断处理临床特征自身抗体同种抗体临床表现出血特征软组织血肿、淤斑、 肌肉出血、消化道或 泌尿生殖系统出血关节积血或肌肉出血出血部位通常多个部位反复一个部位靶关 节残余FVIII 活性多数残余 FVIII活性 3% 15%通常检测不到残余 FVIII活性FVIII因 子抑制物17血友病治疗FVIII抑制物诊断处理 rF发生抑制物的危险高于血浆源性F的假说？ 单用血浆源性FVIII：约有80%的抑制物是 高反应型，且不易消失；单用rFVIII： 50%抑制物是高反应型，其中1/3是一过性 的，可在短时间内消
7、失 在一定输注次数范围内，抑制物的发生率常 随着输注次数的增加而增加，但超过一定次 数抑制物反而减少 重型血友病A患者在经过100次的输注后多数 患者FVIII抑制物可以消失 初次使用FVIII治疗的年龄越小越易产生 1个月患儿接受替代治疗后期抑制物发生率 41%，而18个月患儿只有18%18血友病治疗FVIII抑制物诊断处理123临床表现 突发出血加重、频率增加，或对以往替代治疗无效实验室检查检测FVIII/FIX抑制物，并排除狼疮抗凝物及抗心磷脂抗体存在低滴度抑制物：5BU/ml；高滴度抑制物：5BU/ml19血友病治疗FVIII抑制物诊断处理急性出血抑制物消除HA：低滴度者:加大剂量，高
8、滴度者:猪FVIII、rhFVIIa或PCCHB：低滴度者:加大剂量，高滴度者:rhFVIIa免疫耐受诱导 Immune tolerance induction, ITI:规律性使用相同凝血因子25200u/kg qdqod，数月至数年抑制物消除免疫抑制剂u 对获得性血友病疗效肯定u药物：泼尼松、环磷酰胺、Rituximab、环胞霉素、硫唑嘌呤儿童血友病诊治面临的三大问题v出血没有得到良好控制，导致关节形态和功能异常（关节残疾）vFVIII治疗导致抗体产生和后续FVIII治疗无效vFVIII治疗导致病毒感染2021血友病治疗的目标及方式对象治疗目标治疗方式成人避免严重出血危及生命按需治疗或预防
9、治疗尽量降低出血造成的损害防止已形成的关节损害继续进展 儿童避免出血和靶关节形成常规预防治疗确保骨关节形态和功能正常避免病毒感染等并发症22血友病治疗预防治疗预防治疗：有规律输入相应凝血因子血 浆中因子长期维持一定水平减少反复出 血、致残健康成长初级预防：婴幼儿在确诊后第12次出血时或2岁前即开始实施预防治疗次级预防：婴幼儿/患儿有明显的靶关节出血/关节损害后，开始预防治疗23血友病治疗预防治疗预防治疗 方式24血友病治疗预防治疗血友病A血友病B标准剂量：FVIII 2540U/kg次，tiw /qod小剂量：10U/kg次，biw标准剂量：FIX 2540U/kg次，biw小剂量：20U/
10、kg次，qw早期开始预防治疗可有效降低抗体产生率25抑制物产生是目前最严重、治疗费用最高的血友病相关并发症Samantha C. Treatment-related risk factors of inhibitor development in previously untreated patients with hemophilia A: the CANAL cohort study. Blood 2007 109: 4648-4654预防治疗可有效避免关节损害26预防治疗与按需治疗相比，可有效减少关节出血n=33n=32P0.001早期接受早期接受 预防治疗预防治疗 可明显减可明显减 少
11、每年关少每年关 节出血节出血 87%Manco-Johnson et al. NEJM 2007;357(6):535-544短期预防治疗即可明显改善活动能力27P均0.0000.000FISH评分：从自我照顾(进食和理毛、沐浴、穿衣)， 转移(坐、蹲)、活动度(步行 、爬楼梯) 3类7个方面来评价患者的独立能力 短期预防治疗剂量10u/kg 每周两次，持续8周以上短期预防治疗效果的临床观察 （南方医院n=23 ）预防治疗前预防治疗期间 变化幅度出血频率（次/月/例）4.42.31.20.9 72.7严重出血 (例次)51 80.0每月因用量（U/kg/月）839.1363.91741.327
12、6.6107.5FISH评分13.87.423.74.9发达国家和我国专家提示预防治疗首选重组因子v国内外专家诊治建议均推荐重组因子用于预防治疗，尤其是没有血浆制品暴露史以及未感染病毒的血友病患者：澳大利亚血友病治疗指南6.1.3明确指出:“重组因子在治疗选择中优于人血源性因子 ”2008年发表于Hemophilia杂志的英国血友病治疗指南也指出:“先天性血友病病人应当选择基因重组产品治疗，特别是在无血浆源性因子暴露史的病人”，以及“血友病A应选择重组因子进行治疗”2011年发表的中国儿童血友病专家诊疗建议指出“建议使用重组产品进行预防治疗，以减少血浆制品使用可能带来的风险”28结论儿童预防性治疗的重要性v避免出血和形成靶关节v确保骨关节形态和功能正常v避免病毒感染等并发症2930
