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1、受体h治疗LUTS/BPH的心 血管安全性和疗效LUTS/BPH的流行病学 良性前列腺增生（BPH）的发病率很高，50%的65岁以上 男性受其影响，并且常引起下尿路症状（LUTS）1 LUTS包括：夜尿、尿频、尿急、尿等待、尿流中断和膀 胱排空不完全等，这些症状会对BPH患者的生活质量造成 负面影响2,3 BPH还可能导致更严重的并发症，例如急性尿潴留、尿路 感染、长期肾功能不全及血尿等41 Boyle P,et al. Scand J Urol Nephrol Suppl 1995; 168: 712. 2 AUA Practice Guidelines Committee. J Urol
2、2003; 170 (2 part 1): 53047. 3 Bertaccini A,etal.Eur Urol 2001; 40 (Suppl. 1): 138. 4 Hargreave TB, etal. Curr Urol Rep 2005; 6:26370.LUTS/BPH的治疗现状 目前BPH的治疗方法主要包括：药物治疗 、外科治疗和观察等待 药物治疗已经成为首选治疗方案，常用药 物包括：1受体阻滞剂（A1Bs）、5还原 酶抑制剂及植物药等 1受体阻滞剂是目前临床应用最广泛的药 物Perinchery Narayan，etal. Rev Urol. 2005;7(suppl 4):
3、S42S48适应症： LUTS/BPH适应症： 高血压和 LUTS/BPH1受体阻滞剂作用机理1受体亚型在人体组织内分布 1受体主要分为3种亚型：1A、1B和1D1,2,3 1A主要调控膀胱颈和前列腺部位平滑肌张力 1B通过松弛动脉血管平滑肌调控血压 1D与膀胱肌肉收缩及骶脊髓神经支配相关膀胱和前列腺平滑肌中主要分布 的是a1A和a1D亚型1 Schwinn DA, etal.BJU Int 2000; 85 (Suppl. 2): 611. 2 Hatano A, etal. Br J Pharmacol 1994; 113: 7238. 3 De Mey C. EurUrol 1999;
4、36 (Suppl. 3): 5263.前列腺和膀胱三角区都主要分布着1A1A/D受体在下尿路的分布Claus G. J Uro, 2004, 171 1029-10351A为主1D为主（63%）（85%）（14%）85:14=6:1LUTS/BPH患者前列腺中1A和1D受体比例1受体亚型在BPH及非BPH前列腺平滑肌组织中的变化Nasu, K, et al. Br J Pharmacol, 119:797, 1996减轻1-阻滞剂心血管效应的主要途径l采用缓释或控释剂型, 降低血浆药物 高峰浓度。l采用尿道选择性相对较高的药物。l采用对1A亚型受体选择性和亲和力 相对较低的药物。哈乐：独特的
5、微粒缓释技术哈乐：独特的微粒缓释技术缓释技术在于每一个小微粒，技术和胶囊无关， 胶囊打开不影响疗效，但是要避免嚼碎微粒坦索罗辛对1A和1D受体选择性最接近6:11A：1B： 1D1A：1D坦索罗辛38:1:75.4:1特拉唑嗪0.4:1:1.10.3:1阿夫唑嗪0.3:1:0.60.5:1多沙唑嗪0.4:1:1.20.3:1Foglar R, et al., Eur J Pharmacol Mol Pharmacol Section 288, 201, 1995 Forray C et al. Mol Pharmacol. 1994;45:703-708. Michel MC. J.Auton
6、.Pharmacol.1996;16:21-281受体阻滞剂选择性的比较坦索罗辛对1B受体选择性最低1A：1B： 1D坦索罗辛1 : 0.02 : 0.2特拉唑嗪1 : 2.5 : 2.8阿夫唑嗪1 : 3.3 : 2多沙唑嗪1 : 2.5 : 3Foglar R, et al., Eur J Pharmacol Mol Pharmacol Section 288, 201, 1995 Forray C et al. Mol Pharmacol. 1994;45:703-708. Michel MC. J.Auton.Pharmacol.1996;16:21-281受体阻滞剂对1B受体选择性的
7、比较A1Bs与1受体亚型的亲和力 临床常用的1受体阻滞剂（A1Bs）对1受体不同 亚型的亲和力也不同： 阿夫唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪非选择性 A1Bs，作用于所有亚型，心血管相关副作用多 坦索罗辛高选择性A1Bs，作用于a1A和 a1D亚型，心血管相关副作用发生率低常用受体阻滞剂的心血管安全性 及其治疗BPH相关症状的疗效比较A meta-analysis of the vascular-related safety profile and efficacy of a- adrenergic blockers for symptoms related to benign prostatic h
8、yperplasiaJ. C. Nickel etal，Int J Clin Pract, October 2008, 62, 10, 15471559研究目的 目前已知4种最常用的A1Bs（阿夫唑嗪、特拉唑 嗪、多沙唑嗪和坦索罗辛）均可有效缓解BPH相 关症状，但这4种药物针对1受体不同亚型的选择 性不同，各自的副作发生情况也有很大差异 由于因此进行该荟萃分析以评价目前治疗BPH的 A1Bs药物的安全性和疗效研究方法-研究选择 该项荟萃分析纳入的研究来自以下文献检 索结果： MEDLINE数据库（1966-2006年12月） Cochrane Reviews系统评价数据库 美国食品与药品管理
9、局（FDA）网站 纳入标准： 评价常用BPH症状治疗药物的双盲、前瞻性、 安慰剂对照临床试验研究方法-研究入选流程确定2389项研究引文进行筛选针对67项研究摘要进行评估对32项研究全文进行回顾纳入29项研究，其中： 阿夫唑嗪4项 坦索罗辛8项 特拉唑嗪7项 多沙唑嗪2项 多沙唑嗪控释剂8项排除2322项研究引文，其中： 1275项为非对照临床研究 375项为非英文文献 576项无可用研究终点 76项为评估5还原酶抑制剂的研究 20项并非人类研究排除35项研究摘要，其中： 20项无可用研究终点 15项为评估5还原酶抑制剂的研究排除3项研究，其中： 2项为非双盲研究 1项为非安慰剂对照试验研究方
10、法-入选研究结果评估主要评估内容： 应用A1Bs药物时，心血管相关不良反应事 件（定义为眩晕、低血压或晕厥）的发生率 其它评估内容： I.可能与应用A1Bs药物作用相关的，外周血 管不良反应事件（包括虚弱、疲劳和头痛） II.A1Bs药物的疗效： 自基线起最大尿流率（Qmax）改变 自基线起AUA-SI或IPSS改变入选研究一般情况 入选研究样本数量30-1053例 入选患者平均年龄58-68岁 安全性数据来自25项研究；疗效数据来自 26项研究 研究持续时间大多数为4-24周，少数持续1 或2年，其中一项研究甚至持续4.5年安全性评估结果阿夫唑嗪（n=2475） OR95% CIP值 眩晕1
11、.491.02, 2.170.040低血压2.440.86, 6.790.095头痛1.380.83, 2.290.209虚弱/疲劳1.420.79, 2.570.240晕厥2.620.61, 11.320.196眩晕、低血压或晕厥1.661.17, 2.360.005CI：可信区间； OR：比值比；红色标记的P值表示与安慰剂相比具有统计 学显著差异性安全性评估结果特拉唑嗪（n=3701） OR95% CIP值 眩晕3.062.22, 4.20 0.0001低血压5.362.61, 11.00 0.0001头痛1.070.65, 1.750.800虚弱/疲劳2.421.79, 3.28 0.0
12、001晕厥1.960.41, 9.370.400眩晕、低血压或晕厥3.712.48, 5.53 0.0001CI：可信区间； OR：比值比；红色标记的P值表示与安慰剂相比具有统计 学显著差异性安全性评估结果多沙唑嗪（n=2249） OR95% CIP值 眩晕2.8901.804, 4.631 0.0001低血压2.5251.578, 4.041 0.0001头痛0.9920.500, 1.9670.982虚弱/疲劳2.4341.861, 3.184 0.0001晕厥1.9630.177, 21.7810.985眩晕、低血压或晕厥3.3202.100, 5.230 0.0001CI：可信区间；
13、OR：比值比；红色标记的P值表示与安慰剂相比具有统计 学显著差异性安全性评估结果多沙唑嗪控释片（n=686） OR95% CIP值 眩晕4.1961.748, 10.0740.001低血压2.6080.706, 9.6300.150头痛1.4560.683, 3.1000.330虚弱/疲劳3.1680.908, 11.0490.071晕厥-眩晕、低血压或晕厥3.8601.860, 8.020 0.0001CI：可信区间； OR：比值比；红色标记的P值表示与安慰剂相比具有统计 学显著差异性安全性评估结果坦索罗辛（n=3004） OR95% CIP值 眩晕1.350.97, 1.880.075低血
14、压1.130.17, 7.540.897头痛0.970.72, 1.300.834虚弱/疲劳1.380.87, 2.190.170晕厥0.770.16, 3.730.740眩晕、低血压或晕厥1.420.99, 2.050.053CI：可信区间； OR：比值比；红色标记的P值表示与安慰剂相比具有统计 学显著差异性坦索罗辛心血管安全性良好，与安慰剂无显著性差异疗效评估结果IPSS/AUA评分改变 WMD95% CIP值 阿夫唑嗪-1.67-2.11, -1.23 0.0001坦索罗辛-3.06-4.79, -1.330.0005特拉唑嗪-3.40*-4.29, -2.51 0.0001多沙唑嗪-2
15、.49-3.20, -1.78 0.0001多沙唑嗪控释片-2.16-2.99, -1.33 0.0001WMD：加权均数差 ；CI：可信区间； *仅基于1项临床试验（38）4种药物均可有效降低IPSS/AUA评分疗效评估结果Qmax改变 WMD95% CIP值 阿夫唑嗪0.840.55, 1.13 0.0001坦索罗辛1.590.92, 2.26 0.0001特拉唑嗪1.270.91, 1.63 0.0001多沙唑嗪1.731.26, 2.21 0.0001多沙唑嗪控释片1.761.13, 2.39 0.0001WMD：加权均数差 ；CI：可信区间；4种药物均可有效增加Qmax结论 在治疗B
16、PH相关症状时： 阿夫唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪（及其控释片） 均显著增加心血管相关不良事件的发生率 坦索罗辛不增加心血管相关不良事件的发生率， 与安慰剂相比无显著性差异 所有4种药物均可显著改善BPH患者Qmax和症 状评分，与安慰剂相比均有显著性差异1-阻滞剂治疗LUTS/BPH心血管效应的负面影响1-阻滞剂可诱发或加重体位性低血压，轻者使停 药率增加，重者导致晕厥、跌倒和骨折LUST/BPH 患者最常见的合并症为心血管疾 病（尤其是高血压），治疗时应考虑到其合并症 用药，避免出现低血压等情况。心血管事件的风险 ALLHAT(抗高血压和降脂治疗预防心脏病发作试验), 是在美国进行的一项前瞻 性，随机，双盲，活性药物平行对照试验，始于1994年的ALLHAT试验的结果于2002年12月发表(JAMA 2002 288 2981
