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1、FGF21的结构和功能FGF家族 人的FGF家族共有22个成员，FGF1-23，缺少 FGF15（人FGF19和小鼠FGF15同源）。 FGF3-8、10、15、17-19、21-23含有氨基末端 信号肽，容易从细胞中分泌，FGF9、16，20缺 少明显的氨基末端信号肽，但仍然能从细胞分泌 ，FGF1、2缺少信号序列，不能被分泌。 FGF11-14没有FGFR活性，FGF19/21/23 FGFR 活性很低FGF家族的发现 首先从大脑和垂体中分离出两种FGF，命 名为酸性FGF和碱性FGF，此后，人们又 从培养的细胞中分离出7种FGF (FGF3-9) ，FGF1-9包含有大约120个氨基酸组
2、成的 中心区域，同源性在30%-70%之间。根据 这些保守的区域，通过在数据库中进行同 源比对搜索，又发现了FGF10-14和FGF16 -23 。FGF家族 FGF1（aFGF） FGF2（bFGF） FGF3（致癌基因，int-2） FGF4、FGF6（肝素分泌转化蛋白，HST） FGF7（角质化生长因子，KGF） FGF8（雄激素激活因子，AIGF） FGF9（神经胶质激活因子，GAF） FGF11-14（成纤维细胞同源性生长因子，FHF ）。FGF的7个亚家族FGF21的序列 FGF21所在的亚家族与整个FGF家族同源 性相对较低。 FGF21所在的亚家族在中央结构区包含一 段与其它F
3、GF亚家族成员差异较大的序列 。 FGF21所在的亚家族肝素结合能力较低， FGFR作用较低。FGF的结构FGF21的表达 FGF21主要在肝脏、胸腺、脂肪组织、胰 腺的胰岛细胞表达。 骨骼肌是FGF21表达的来源，受PI3- kinase)/ Akt1（磷脂酰肌3 激酶 ）机制调 节。FGF21的作用机理 FGFs通常需要肝素结合来发挥受体活性， FGF21所在的家族结合肝素能力弱，图1。 FGF21与-Klotho-FGFR结合，为其活性 所必须。 -klotho在脂肪组织，胰腺和肝脏中表达。 脂肪细胞中FGF21主要与FGFR1c结合发 挥作用。也可和FGFR4结合。FGF21的作用机理
4、 有资料显示FGFR1-3的c异构体可以作为 FGF21的内源性受体。 FGF的C末端是和-klotho-FGFR结合的主 要区域， N末端是受体结合区。该发现具 有很高的价值，可以为发现新的激动剂和 非肽类配体提供了契机。FGF21的作用 FGF可以提升胰岛素的敏感度，增加血糖 清除率，降低空腹血糖水平，降低胰高血 糖素水平，减少体重，减少肝脏脂肪。 可以促进葡萄糖摄取，治疗二型糖尿病。 在不同的小鼠糖尿病模型中日常注射 FGF21七天，可以有效减少血液中的葡萄 糖，甘油三酯，胰高血糖素和胰岛素。FGF21的作用 FGF21通过促进3T3-L1脂肪细胞和人脂肪 细胞的葡萄糖转运蛋白 1（Gl
5、ut-1）表达刺 激非胰岛依赖性的葡萄糖摄取。 糖尿病小鼠中FGF21逆转肝脏脂肪形成和 胰岛素抵抗，同时减轻体重达20%，不会 产生血糖过低症状。FGF21的作用 FGF21对正常功能的胰岛没有作用，但在 糖尿病状态下可以增加胰岛素的分泌。 FGF21保护胰岛素细胞，使其增多并防止 其凋亡。FGF21对于糖尿病的作用机理FGF21治疗糖尿病的优势 减轻体重，防止肥胖引起的二型糖尿病。 增加胰岛素对血糖的敏感度，抑制二型糖 尿病引起的胰岛敏感度下降。 增加葡萄糖摄取，同时增加脂肪分解。 保护胰岛细胞。 无明显促有丝分裂作用。 无普通糖尿病所具有的血糖过低和水肿副 作用FGF21治疗的不足 使体
6、重减轻 大部分实验在小鼠上进行，缺乏人的实验 数据。人的数据集中在血液含量的差异。 人和小鼠的物种差异，如：FGF21可以增 加小鼠3T3-L1脂肪细胞的分家，但是人的 FGF21没有这个效果。人的血液FGF21含 量与体重无关，但和糖尿病相关疾病有关 。 人的生酮作用不依赖血浆FGF21含量。FGF21 in Human FGF21是一种非常好的治疗糖尿病的潜在 药物，但是缺乏人的实验数据，FGF21对 脂肪细胞的作用在小鼠和人中明显不同， 人的胰岛中没有检测出FGF21，人的生酮 作用也不依赖FGF21。肥胖和糖尿病病人 的血液FGF21含量较高。人中FGF21的属 性还不明确，推测FGF21含量的上升是一 种保护机制。FGF21 in Human FGF21可以减少血液中的脂类和-谷氨酰 基移换酶 ，但不能增强胰岛素敏感度。 日常饮食科诱导小鼠FGF21表达，而在人 里只有空腹7天后可表达。 人体中FGF21的含量与年龄，体重，性别 无关。斑马鱼的FGF21 敲除FGF21的斑马鱼胚胎缺少血液红细胞 和骨髓细胞，FGF21是生成骨髓红细胞的 重要调节因子。谢谢
