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1、天普洛安临床应用学术推介天普洛安临床应用学术推介国家重点高新技术企业首批通过国家GMP认证广东省蛋白质药物工程中心世界最主要尿蛋白质生物制药企业广东天普生化医药股份有限公司广东天普生化医药股份有限公司：天普洛安 成分名：尿胰蛋白酶抑制剂（urinary trypsin inhibitor） 商品名：天普洛安 通用名：乌司他丁 英文名：Ulinastatin(Bikunin, Urinastatin, Miraclid) 缩写：UTI 规格：2.5万U/瓶，5万U/瓶，10万U/瓶 制剂：冻干粉针 保存：室温下保存三年 19091909年年BeuerBeuer和和ReichReich首先报道人体
2、尿液中存在胰蛋白酶抑首先报道人体尿液中存在胰蛋白酶抑制剂。制剂。 随后发现当人体受到感染、休克、手术等刺激时，尿液中随后发现当人体受到感染、休克、手术等刺激时，尿液中 乌司他丁的浓度升高；随着机体的恢复，尿液中乌司他丁乌司他丁的浓度升高；随着机体的恢复，尿液中乌司他丁 的浓度又恢复正常。提示：乌司他丁是内源性炎症敏感标的浓度又恢复正常。提示：乌司他丁是内源性炎症敏感标 志物。志物。 19851985年首先在日本上市。年首先在日本上市。 广东天普公司在广东天普公司在19931993年研制成功乌司他丁原料药并出口。年研制成功乌司他丁原料药并出口。 19991999年年8 8月首先在国内推出乌司他丁
3、制剂（天普洛安月首先在国内推出乌司他丁制剂（天普洛安），），填补了国内空白。填补了国内空白。研发背景研发背景乌司他丁的分子结构特点乌司他丁的分子结构特点n n KunitzKunitz型结构域型结构域n n 硫酸软骨素糖链硫酸软骨素糖链乌司他丁分子结构示意图乌司他丁的人体来源与存在形式乌司他丁的人体来源与存在形式 乌司他丁在血液中的前体是间乌司他丁在血液中的前体是间 胰蛋白酶抑制剂（胰蛋白酶抑制剂（ITIITI） 乌司他丁前体高浓度存在于血液中（浓度为乌司他丁前体高浓度存在于血液中（浓度为0.15-0.5 mg/ml0.15-0.5 mg/ml血浆）。血浆）。 该前体对很多蛋白酶敏感，如被激活
4、的嗜中性粒细胞释放的弹性蛋白酶该前体对很多蛋白酶敏感，如被激活的嗜中性粒细胞释放的弹性蛋白酶 和组织蛋白酶和组织蛋白酶GG。在出现炎症反应等疾病状态时，嗜中性粒细胞蛋白酶在出现炎症反应等疾病状态时，嗜中性粒细胞蛋白酶 水解水解ITIITI释放乌司他丁。释放乌司他丁。 乌司他丁被释放出来后，很快经过肾脏排出体外。乌司他丁被释放出来后，很快经过肾脏排出体外。Mizushima S, Nii A, Kato K, Uemura A. (1998) Biol Pharm Bull. 21,167-9. Jessen, T.E, Odum, L., Johnsen, A.H. (1994) Biol C
5、hem Hoppe Seyler. 375,521-526. Mizon, C., Balduyck, M., Albani, D., Michalski, C., Burnouf, T., and Mizon, J. (1996) J. Immunol. Methods 190, 61-70. Pratt, C.W., Swaim, M.W., Pizzo, S.V. (1989) J. Leukoc. Biol. 45,1-9.基础知识l l 在病理条件下，乌司他丁由中性粒细胞释放的弹性蛋白酶水解在病理条件下，乌司他丁由中性粒细胞释放的弹性蛋白酶水解ITIITI生成生成 ，调节并局限炎症反
6、应，帮助炎症组织修复。，调节并局限炎症反应，帮助炎症组织修复。l l 在机体受到严重打击的情况下，机体炎症失去控制，愈演愈烈，最终在机体受到严重打击的情况下，机体炎症失去控制，愈演愈烈，最终 发展成为全身性炎症反应综合征发展成为全身性炎症反应综合征SIRSSIRS。此时血浆中乌司他丁的储备。此时血浆中乌司他丁的储备 被大量消耗。被大量消耗。l l 在机体受到严重打击时，适量回补乌司他丁，有助于维持机体内环境在机体受到严重打击时，适量回补乌司他丁，有助于维持机体内环境 的平衡，减轻炎症反应的爆发，保护器官组织。的平衡，减轻炎症反应的爆发，保护器官组织。乌司他丁在炎症反应中的生理意义乌司他丁在炎症
7、反应中的生理意义炎症等疾病状态趋化因子中性粒细胞 血液血管内皮细胞血管内皮细胞组织水解酶123正常炎症反应炎症过度抑炎平衡乌司他丁前体： ITI（间- 胰蛋白酶抑制剂）乌司他丁：UTI药理作用药理作用 抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 抑制炎症介质的过度释放抑制炎症介质的过度释放 改善微循环、改善组织灌注改善微循环、改善组织灌注乌司他丁膜结构稳定剂水解酶抑制剂基础知识广谱性广谱性 乌司他丁能够抑制胰蛋白酶、乌司他丁能够抑制胰蛋白酶、-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性 蛋白酶和纤溶酶等酶活性。蛋白酶和纤溶酶等酶活性。 乌司他丁分子中存在多种酶的结合位点
8、。乌司他丁分子中存在多种酶的结合位点。 乌司他丁能通过多种方式来抑制酶的活性。乌司他丁能通过多种方式来抑制酶的活性。高效性高效性 低分子量的乌司他丁仍具有类似乌司他丁的酶抑制效果。低分子量的乌司他丁仍具有类似乌司他丁的酶抑制效果。天普洛安药理作用（天普洛安药理作用（1 1） 抑制多种水解酶活性抑制多种水解酶活性 在体外实验中，研究者发现，乌司他丁对鼠肝脏和肾脏皮质细胞中分 离得到的溶酶体表现出明显的膜稳定作用，从而获得了乌司他丁稳定 溶酶体膜活性的直接证据。 在乌司他丁作用于嗜中性粒细胞的实验研究中发现，乌司他丁能减少 粒细胞内弹性蛋白酶的活力，并减少弹性蛋白酶的分泌，对粒细胞膜 也有稳定作用
9、。Oda, T., Miyawaki, T., Sameshima, T., Miyao, J. (1984) Masui. 33,137-142. Nakakuki, M., Yamasaki, F., Shinkawa, T., Kudo, M., Watanabe, M., Mizota, M. (1996) Can. J. Physiol. Pharmacol. 74,104-111.Ishigami M, Eguchi M, Yabuki S. (1991) Nephron. 58,300-305. Umeki S, Tsukiyama K, Okimoto N, Soejima R
10、. (1989) Am J Med Sci. 298,221-226. Nakatani, K., Takeshita, S., Tsujimoto, H., Kawamura, Y., Sekine, I. (2001) J. Leukoc. Biol. 69,241-247.稳定溶酶体膜，稳定白细胞膜稳定溶酶体膜，稳定白细胞膜天普洛安天普洛安 药理作用（药理作用（2 2） 稳定膜结构，抑制炎症介质的过度释放稳定膜结构，抑制炎症介质的过度释放天普洛安天普洛安 药理作用（药理作用（3 3） 改善微循环，改善组织灌注改善微循环，改善组织灌注抑制心肌抑制因子等内源性休克因子的产生。抑制血栓素、血管
11、内皮素的升高，维持内源性血管活 性物质的动态平衡。减少炎性因子、氧自由基等对内皮细胞的损伤，减轻 再灌注损伤。 应用药理(日). 1986. 31(3): 663675中华麻醉学杂志. 2004。 24(4): 301302 天普洛安抑制水解酶l 抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 l 抑制炎症介质的过度释放 l 改善微循环、改善组织灌注稳定膜结构MODS SIRS急性循环障碍严重感染急性肺损伤严重创伤大型手术急性胰腺炎严重烧伤乌司他丁的安全性 无免疫原性 无明显副作用(乌司他丁在日本的临床试验及上市后的副作用调查报告，8,710例 病例中，有74例（0.8%）发生副作用，这些副作用可能与乌司他丁
12、的使用有关，但不能确定。) 配伍禁忌少 经过6010小时加热灭活病毒处理 人体耐受性试验证实单次给药120万U/d及多次 给药90万U/d为安全剂量。乌司他丁的药代动力学1：半衰期40分钟30万单位的冻干制剂用10ml生理盐水溶解，3分钟内静脉推注，180分 钟内血中乌司他丁的浓度基本上呈直线下降，消失半衰期约为40分钟 。2：主要通过肾脏代谢给药后在肾与肝迅速积累，5分钟达到峰值，分别为给药剂量的25% 和14%，以后迅速下降，给药1小时后，仅剩1/7，消化器官（胃、小 肠、结肠、胰、胆囊）给药15分钟-1小时达到高峰，给药2小时在肠 胃的分布约为给药剂量的12%。药物主要通过肾脏排出，给药
13、后12小时，通过尿和粪便排泄分别为 73%和2.3%，72小时达到83%和4.1%。在30分钟时，尿中主要以原 形排泄，4小时时尿中几乎全部为降解产物。3：不与血浆蛋白结合天普洛安（乌司他丁）对遭受炎症打击的机体能够提供保护的证据是什么？假如机体没有乌司他丁会是怎样的？ 这是一项用乌司他丁天然缺失（-/-）与正常表达两种基因型小鼠所进行的对比性研究。 分别在这两种基因型的小鼠腹腔内注射内毒素以诱导全身炎症反应。 然后对比这两种动物血液学和组织学的变化。1. 1.KEN-ICHIRO INOUEKEN-ICHIRO INOUE，et al: Protective Role of Urinary
14、Trypsin Inhibitor in Acute et al: Protective Role of Urinary Trypsin Inhibitor in Acute Lung Injury Induced by Lipopolysaccharide, Exp Biol Med 230:281287, 2005Lung Injury Induced by Lipopolysaccharide, Exp Biol Med 230:281287, 20052. 2.Ken-Ichiro Inoue, et al: Urinary Trypsin Inhibitor Protects aga
15、inst SystemicKen-Ichiro Inoue, et al: Urinary Trypsin Inhibitor Protects against SystemicInflammation Induced by Lipopolysaccharide, Mol Pharmacol 67:673680, 2005 Inflammation Induced by Lipopolysaccharide, Mol Pharmacol 67:673680, 2005机体内缺失乌司他丁会?基础知识血液学数据显示：与正常基因型的动物相比， 乌司他丁缺陷动物的凝血时间明显缩短、 纤维蛋白原明显升高
16、、白细胞明显降低。* P 0.05 versus vehicle-treated mice. * P 0.01 versus vehicle-treated mice. # P 0.05 versus LPS-treated WT mice. # P 0.01 versus LPS-treated WT mice.UTI缺陷鼠-注射内毒素UTI缺陷鼠-注射缓冲液自然野生鼠-注射缓冲液 自然野生鼠-注射内毒素基础知识肺肾肝 * P 0.05 versus vehicle-treated mice *P 0.01 versus vehicle-treated mice # P 0.05 versus LPS-treated WT mice #P 0.01 versus LPS-treated WT mice野生
