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1、非小细细胞肺癌基础础知识识（诊诊断部分）Derek Yan232012年肺癌发病率 全球年估计值1160万新病例 （2008年数据） 美国年估计值2226,160 新病例 约85%的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）3 50%的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的 （淋巴结受侵或转移）41. Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90 2. Siegel et al., CA Cancer J Clin 2012;62:1029 3. American Cancer Society, Cancer Facts 61:69-90 2. Siegel et a
2、l., CA Cancer J Clin 2012;62:1029肺癌居于致死癌症首位肺癌 结直肠癌 乳腺癌 前列腺癌5 统计数据表明，肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。 IIIB/IV期非小细胞肺癌 的5年存活率很低。 根据2001-2007年间对美国患者的统计，诊断为非小细胞肺癌晚期阶段（ 已转移的癌症）的患者相对5年存活率为3.8%。http:/seer.cancer.gov. Accessed Oct 4th, 2012肺癌的死亡所有阶段 局部 区域 远处 无分期6估计的全球新癌症病例和死亡人数(GLOBOCAN)Jemal et al., CA Cancer J Clin 201
3、1; 61:69-90发达国家全球新病例死亡人数7主动吸烟被动 烟量、年限、开始年龄 戒烟时间 纸烟风险比雪茄/烟斗高50%18岁以 前关系 密切肺癌的病因空气污染 油烟，汽车废气，工业废气 等 职业致癌因子 石棉，无机砷，氡，铬，煤 烟 电离辐射 自然界，医疗仪器产生的射 线 饮食与营养 维生素A，胡萝卜素等抑制 致癌物质摄入不足 遗传因素 原癌基因突变，抑癌基因失 活 其它因素 病毒感染，慢性肺部疾病如 ：肺结核,慢支炎等美国人口肺癌发生率与吸烟率的关系：20年的间隔8肺的解剖结结构大体结结构左肺2叶，右肺3叶9肺的解剖结结构支气管分级级和淋巴结结分组组颈下、锁骨上、胸骨 颈静脉切迹淋巴结
4、（右）上气管旁组（左）上气管旁组血管前组气管后组（右）下气管旁组（左）下气管旁组主动脉弓下组主动脉弓旁组隆突下组食管旁组 肺韧带组肺门组肺叶间组肺叶内组肺段内组肺亚段组Detterbeck FC, et al. Chest. 2009,136: 26010肺癌的病理学分类类大体类类型中央型，主支气管或叶支 气管，肺门处肿块周围型，近周边部，与支 气管关系不明显弥漫型，多个粟粒状结节 ，较少见11小细细胞肺癌(SCLC )约约占肺癌的1/5，恶恶性度高发发病年龄较轻龄较轻 （4050岁岁）多位于肺门门附近的大支气管生长长快，侵袭袭力强转转移早对对放疗疗和化疗较疗较敏感非小细细胞肺癌(NSCLC)
5、鳞鳞状细细胞癌squamous腺癌adeno（包括细细支气管肺泡癌BAC）腺鳞鳞癌 (腺癌混杂亚杂亚型)大细细胞肺癌large cell依不同组织组织学类类型，表现现不同对对放化疗疗敏感性较较差肺癌的组织组织 学分型小细胞肺癌 正常肺组织 肺腺癌 正常肺组织 肺鳞癌 大细胞肺癌12* 因为诊断标准的差异，总和不等于 100%。Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.dui30% 鳞状细胞癌18% 小细胞肺癌40% 腺癌15% 大细胞癌肺癌的组织学分型非鳞癌非小细
6、胞 肺癌13 鳞鳞癌多发发于大支气管，中央型多见见发发病年龄较龄较大根据分化程度可分为为高、中、低分化高分化者可见见角化珠、细细胞间桥间桥等鳞鳞状上皮 特征预预后差，化疗较疗较不敏感腺癌女性多见见多发发生于较较小支气管上皮，周围围型多见见分化程度不等，分化最好的为细为细支气管肺泡癌历历史上术术后疗疗效较鳞较鳞癌差，目前随着新化疗药疗药物 的出现现，预预后提高大细胞癌：分化差的腺癌或鳞癌，恶性程度较高肺癌主要组织学类型的特征142012Unknown KRAS mutation EGFR mutation BRAF mutation ALK rearrangement MEK mutation
7、PIK3CA mutation HER2 mutation ROS1 fusion RET translocation MET amplification 个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控 制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法 。 非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病，目前研究其为一系列导致致癌作 用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤。Mok et al., Expert Rev. Anticancer Ther. 2010; 10:16011611 Figures adapted from Pao and Girard, Lancet On
8、col 2011; 12:17580 and Heist and Engelman, Cancer Cell 2012; 21:448.e2非小细胞肺癌的个体化治疗: 一种新思路腺癌鳞癌大细胞癌未知传统观点未知 KRAS突变 EGFR突变 BRAF突变 ALK重排 MEK突变 PIK3CA突变 HER2突变 ROS1融合 RET易位 MET扩增15早期肺癌症状隐隐匿，早期诊诊断困难难，大部分患者发现时发现时 病变变已进进展临临床表现现与部位、大小、 类类型、发发展阶阶段、有无并发发症有关肺癌四大症状：原发肿发肿 瘤引起的症状 咳嗽，痰中带血，胸痛，喘鸣，胸闷，气急，体重下降，发热等肿肿瘤局部扩
9、扩展引起的症状 呼吸困难，声音嘶哑，吞咽困难，上腔静脉综合征，上肿疼痛等癌肿远处转肿远处转 移引起的症状 头痛、呕吐、骨痛，病理性骨折，厌食、肝区疼痛等肺外表现现 激素、抗原、酶肺癌的诊断：临床表现16影像学检查检查胸部X线检查线检查 ，胸部CT检查检查 ； PET；磁共振（磁共振（MRIMRI），），支气管造影组织细组织细 胞学检查检查痰脱落细细胞检查检查胸腔积积液者：胸水癌细细胞，胸膜活检检CT引导导下细细胞学检查检查组织组织 活检检经经气管镜镜肺活检检CT导导向下，行经经皮肺穿刺活检检胸腔镜镜，纵纵隔镜镜，开胸探查查颈颈部、锁锁骨上、腋下淋巴结结活检检肺癌的诊断：客观检查1718 支气管
10、镜镜 N=178)3PI(3)K/RTK/RAS signalling 69% alteredEGFRERBB2 ERBB3FGFR1FGFR2FGFR3RASA1NF1NRASHRASKRASAKT3AKT2AKT1STK11AMPKTSC1TSC2MTORPTENPIK3CABRAF4%3%3%1%4%11%2%3%7%2%4%9%16%15%2%1%4%16%3%3%Cases (%)活化灭活50500Proliferation, cell survival, translationActivationInhibition某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激
11、活。 这种现象称为致癌基因依赖。1 识别可用药的致癌驱动因子创造了可使用高效治疗性干预的可能性。 已经有识别可能致癌驱动因子的初步结果2,31. Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580; 2. Kris et al., ASCO 2011; Abs #7506 3. Cancer Genome Atlas Research Network, Nature 2012; 489:51925非小细胞肺癌的致癌驱动因子肺癌突变联盟（腺癌）2靶向路径 （鳞状细胞癌；N=178）3PI(3)K/RTK/RAS发出信号 69%改变增殖， 细胞存活， 转译活化
12、抑制未检测到 突变59证实驱动证实驱动 基因的经经典流程1. Soda M et al. Nature 2007;448:561567 2. Zhang et al. Mol Cancer 2010; 9:188 Inhibition of ALK leads to dramatic in-vivo tumor regression1 Other fusion partners for ALK have also been identified, including NPM, EML4, TPM3, ATIC, TFG, CARS, and CLTC23T3Nude micetumor/ in
13、jection0/80/80/88/80/88/82/2VectorEML4ALK EML4ALKK589MNPMALKv-RasNPM = nucleophosmin 60EGFR-突变型非小细胞肺癌中的酪氨酸激酶活性Maemondo et al., New Engl J Med 2010; 362:23802388; Yang et al., J Clin Oncol 2012; 30 (suppl):Abstract LBA7500 Mitsudmoi et al., Lancet Oncol 2010; 11:121128; Rosell at al., Lancet Oncol 20
14、12; 13:239246100806040200 0369121518212427无进展生存期 (%)100806040200月无进展生存期 (%)100806040200 010203040无进展比例 (%)100806040200 0369121518212427无进展生存期 (%)中位数 (95% CI) 无进展生存期吉非替尼(n=86)9.2 个月 (8.013.0)顺铂和(n=86)6.3 个月多西他赛(5.87.8)吉非替尼 (n=114)标准化疗 (n=110)p0.001p0.001厄洛替尼 (n=86)化疗 (n=87)HR 0.37 (95% CI 0.250.54)Af
15、atini b (n=230 )Cis/pem (n=115)PFS事件, n (%)152 (66)69 (60)中位 PFS (月)11.16.9 HR (95% CI)0.58 (0.430.78) p=0.000422%47%月月月036912151821242761根据研究者评估与基线相比靶病变的最佳百分变化Camidge DR et al., Lancet Oncol 2012; 13:1011-1019*不包括重新影像检查前早期死亡，不可测量的疾病、非靶病变或缓解情况不能确定的患者。5例最佳总体缓解为“不能确定”的 患 者，获得了不能评估的研究期间的扫描或者在获得充分的扫描以评估缓解情况前中断研究。3例患者在首次用药后的42天内 死亡，2例患者仅有非靶病变。 利用Kaplan-Meier法进行初步估计。范围包括截尾值。10080100806040200604020与基线相比下降或增加 (%)疾病进展 病情稳定 部分缓解 完全缓解N=133* 可评估患者62NCCN非小细胞肺癌指南 2013第二版EGFR = 表皮生长因子受体； NOS = 未确定组织学类型； PS = 体能状态评分 a参见病理评审原则（NSCL-A）。b.鳞状细胞癌患者中，观察到的突变发生率是2.7%，鳞状细胞癌患者中真实突变发生率的置信度3
