侧支循环与缺血性卒中的再灌注治疗

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1、侧支循环与缺血性脑卒中的 再灌注治疗徐常清副主任医师 东莞康华医院神经内科I.缺血性脑卒中再灌注治疗的现状II.缺血性脑卒中再灌注治疗新策略III.尤瑞克林在再灌注治疗中的应用不论何种原因引起的缺血性脑卒中，其本质均为脑动脉供血减少或中断而导致的局部脑组织缺血或梗死。恢复缺血脑组织血流供应即再灌注治疗是急性缺血性卒中早期治疗的必然重心和第一要务。目前再灌注治疗的主要措施：u 静脉溶栓 u 动脉溶栓、机械取栓 u 急诊球囊扩张，血管支架 血管内治疗新指南对于起病4.5小时内的静脉溶栓排除标准作了修订，分为绝 对排除标准和相对排除标准；没有采纳IST-3研究结论，不建议对发病超过4.5小时的缺血性

2、卒中 患者实施静脉溶栓治疗； 首次对静脉溶栓的院内流程给出了证据级别最高的推荐，即静脉 rtPA溶栓治疗的疗效有时间依赖性，因此治疗应尽早启动，病人到 院至用药时间需在60分钟内。Stroke. 2013, 44(3): 870-947.静脉溶栓I，A推荐：80y；合并AF或考虑CE；轻型卒中 III，C推荐：发病时口服抗凝剂，且INR 1.7；快速好转基于多模式影像学扩大时间窗（4.5-9h）的rt-PA静脉溶栓尚需进一步研究，推荐在有条件的单位开展探索性研究（IV，D)。Xu A，et al.CNS Neurosci Ther, 2013, 19(8):543-548. 静脉溶栓急性期血管

3、内治疗：值得期待，但证据不够强，尚存在一些问题。仅 限于明确大血管病变患者，需要更多研究，避免盲目开展。早期血管内治疗：血管重建，再灌注动脉溶栓、各类机械取栓或抽栓Data from Hassan , ISC 2012 这些结果告诉我们：即使影像学显示有大血管的闭塞，4.5小时内静脉溶栓仍然应该是治疗首选；超过4.5小时，即使MRI发现有任何大小的半暗带，也不支持用血管内治疗N Engl J Med. 2013 Mar 7;368(10):952-955.对2013年三项早期血管内治疗的评述ICARO-3ICARO-3研究：血管内治疗未优于研究：血管内治疗未优于rtrt-PA-PA尽管利用IA

4、治疗的有效结果增加5%，但两种治疗方法间的差异并无统计学意义血管内治疗组出血更明显早期死亡率下降结论：急性ICA闭塞发生后4.5小时后接受标准静脉内溶栓治疗与在起病后6小时接受血管内治疗的有效率并无差异Intravenous Thrombolysis or Endovascular Therapy for Acute Ischemic Stroke Associated With Cervical Internal Carotid Artery Occlusion: The ICARO-3 Study. ISC 2014, LB9From 南京军区总院 徐格林教授早期血管内再通治疗 AHA/A

5、SA2013指南推荐 动脉溶栓：审慎选择起病6h内、不适合静脉溶栓的MCA闭塞的大面 积 卒中，可能有益，应尽量缩短起病到动脉内溶栓时间（I，B）。 对认真选择的患者，可单用Merci、Penumbra系统、Solitaire FR或 Trevo取栓器，或与药物溶栓联用，以实现血管再通（IIa，B）。但它 们改善患者预后的效果尚不肯定，尚需进一步随机对照研究。 对于大动脉闭塞且对静脉溶栓无反应的患者，进行补救性动脉内溶栓 或机械取栓术是合理的，但也还需要随机试验的结果（ IIb，B ） 急性颅内血管成形术/支架置入的效果未经证实。这些操作仅限用于临 床试验（ IIb，C）Stroke. 201

6、3, 44(3): 870-947.国内临床常用的其它改善脑血循环的治疗药物：国内临床常用的其它改善脑血循环的治疗药物：抗血小板药物 抗凝药物 降纤药物 扩容药物 改善微循环药物机制上有改善血液流动(循环)的作用； 但并不能直接恢复再灌注除抗血小板药物外，其他方法缺乏治疗急性缺血性卒中有 效的证据，或者是阴性、否定性证据。 抗血小板药物在急性期的价值是降低卒中复发和死亡风险 ，但缺乏改善功能预后的证据。 Stroke. 2013, 44(3): 870-947.中华神经科杂志，2010，43(2)：146-153. 急性缺血性脑卒中急性缺血性脑卒中的的再灌注再灌注治疗治疗现状还无法令人满意现状

7、还无法令人满意静脉溶栓时间窗问题、出血风险担忧血管内治疗尚缺乏高质量的循证医学证据1）Eissa A, et al. Understanding the reasons behind the low utilisation of thrombolysis in stroke. AMJ 2013, 6, 3, 152-167. 2）中国脑卒中医疗质量评估( QUEST) 协作组. 中国急性缺血性脑卒中治疗现状中华神经科杂志, 2009, 42: 223-228. 3）Wang Y, et al. Using rt-PA to treat acute ischemic stroke in Chin

8、a: analysis of the results from the CNSR. Stroke, 2011, 42:1658-1664. 4）急性缺血性脑卒中血管内治疗中国专家共识. 中华医学杂志，2014，27: 2097-2101.应用人群极为受限，国外一般仅占所有缺血性卒中的5%以下。 我国资料显示仅仅约1.9%（参加研究医院的纳入患者）1-3血管内治疗在目标人群及时间窗选择、最佳治疗流程、远期获益 等方面尚缺乏肯定的临床随机对照研究的支持4I.缺血性脑卒中再灌注治疗的现状II.缺血性脑卒中再灌注治疗新策略III.尤瑞克林在再灌注治疗中的应用血管再通 血流再通血管未再通 但血流再通La

9、ncet neurology, 2011,10:909-921.临床常见的现象：脑侧支循环的定义脑侧支循环是指当大脑的供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流可以通过其它血管（侧支血管吻合）到达缺血区，从而使缺血组织得到不同程度的灌注代偿。脑侧支循环是决定急性卒中后最终梗死体积和缺血半暗带面积的主要因素。 abab缺血性卒中侧支循环评估与干预中国专家共识侧支循环分为 一级侧支（Willis环） 二级侧支（软脑膜侧支、眼动侧支等） 三级侧支（新生血管）脑侧支循环与微循环的区别与联系微循环侧支循环结 构指微动脉与微静脉及其之间的 毛细血管网动脉-动脉、静脉-静脉之间均可通过 吻合形成侧支循环外径300m(内

10、径100m)以下 的血管系统不同类型侧支血管具有不同的管径功 能组织器官内微动脉与微静脉之 间的血液循环，承担血液与组 织液之间氧、营养必需物质和 代谢产物的交换增加梗死区血液循环的灌注，并提 高微循环的缺血耐受，从而减轻微 循环障碍；使药物最大限度地抵达 缺血区，提高治疗效果对缺血区域血流 恢复的影响缺血区域微循环的改善依赖于 上游已狭窄/已栓塞血管或侧支 血流的改善从缺血区周边的正常区域调动血流 灌注到缺血区域，不依赖于已狭窄/ 已栓塞血管血流缺血性卒中侧支循环评估与干预中国专家共识改变颅内动脉狭窄患者的卒中风险David S. et al., 2011 延长血管内治疗的时间窗Ribo e

11、t al., 2011 预测血管内治疗的疗效Bang et al., 2011 降低血管内治疗出血转化的风险Bang et al., 2011 动脉溶栓出血转化的预测因素Christoforidis et al., 2009 预测卒中患者临床和影像学结局Menon et al., 2011 .(期待进一步研究)Stroke 42:693-699, 2011. Stroke 42:2235- 2239, 2011. AJNR Am J Neuroradiol 30:165-170, 2009. AJNR Am J Neuroradiol 32:1640-1645, 2011. Stroke 42

12、:3465-3469, 2011. ANN NEUROL 2011;69:963974 脑侧支循环的临床意义关注侧支循环Curr Opin Neurol, 2010,23(1):36-45.Lancet neurology, 2011,10:909-921.CNS Neurosci Ther. 2014;20(3):202-208.侧支循环的关注点在于缺血区血流的恢复，而不仅是导致血管 闭塞的栓子或斑块； 侧支循环可增加脑缺血中心区域周围的血供，开启了治疗缺血 性脑卒中的新思路和方向。 侧支循环的改善可带来微循环改善，并可使干预药物最大限度 地抵达缺血区，提高治疗效果。缺血性卒中是动脉闭塞及继

13、而发 生的局部脑血流量减少的结果； 半暗带因有侧支和微动脉扩张提 供部分血流可维持一定的时间； 治疗急性缺血性卒中的目标是增 加脑灌注，要么是增加通过局部 闭塞血管的血流，要么是促进脑 侧支循环血流。Stroke. 2013, 44(3): 870-947.指南肯定侧支血流增加脑灌注的作用开通闭塞通道建立新通道静脉溶栓 动脉溶栓、机械取栓 急诊球囊扩张，血管支架 改善侧支循环12急性缺血性卒中早期再灌注策略急性缺血性卒中早期再灌注策略之一 ：改善侧支循环I.缺血性脑卒中再灌注治疗的现状II.缺血性脑卒中再灌注治疗新策略III.尤瑞克林在再灌注治疗中的应用如何治疗干预脑侧支循环？仍处于研究阶段缺

14、血性卒中侧支循环评估与干预中国专家共识 Stroke. 2012; 43(11): 3007-3011SENTIS trial J Neurointerv Surg. 2013;5 Suppl 1:i21-4.RECON研究 Neurology. 2014;82(9):744-51- 颅外-颅内动脉搭桥术：缺乏急性期研究；二级预防包括最新的以改善认知为终点的研究均为阴性结果- 体外反搏：改善侧支循环初步证据，缺乏临床有效证据- 主动脉部分阻断（NeuroFlo导管）主要终点无效，亚组有效- 升高系统血压：理论上个案对特定患者有效；扩容血浆稀释：对部分病例有效，但缺乏充分证据- 他汀类药物预防性

15、治疗改善侧支循环，但缺乏治疗有效证据- 其他改善侧支循环的药物：尤瑞克林尤瑞克林全球第一个高纯度激肽原酶药物制剂运用多重蛋白层析技术从人尿中提取纯化尿中的激肽原酶主要由肾脏分泌尤瑞克林三维结构模拟图尤瑞克林促进脑缺血区软脑膜血管的血流恢复MCAO前MCAO后给药后30min给药后24h尤瑞克林组生理盐水组大鼠永久性MCAO模型大鼠缺血侧MCA责任区血流增加比例%血流增加比例*p0.01 vs 生理盐水组*中华神经科杂志，2010，43(10)：732-736. 尤瑞克林促进体外培养内皮细胞形成毛细管样管腔空白对照组(C组)激肽原酶组(K组)VEGF组(V组)*p0.01 vs C组Tube formation(%)V组K组C组100300200400*Cardiovascular Research (2008) 80, 354364尤瑞克林增加脑梗死灶周的微血管密度尤瑞克林组 溶剂对照组 Vessel density%)4816123d7d*p0.01 vs 溶剂对照组尤瑞克林组 溶剂对照组 *Brain Res. 2008 Apr 24;1206:89-97.尤瑞克林改善脑梗死患者血流灌注的CT灌注成像研究两组患者治疗前后脑缺血半暗带区灌注成像相对值比较两组患者治疗前后脑梗死中心区灌注成像相对值比较rCBFrCBVrTTPrCBFrCBV