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1、晚期胃癌的靶向治疗进展靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望1.Murad A.M, et al. Cancer 1993; 72:3741. 2.Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000; 18:26482657. 3.Ajani JA, et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; Abstract 8. 4.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:49914997. 5 .Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:1450145
2、7. 6. Cunningham D, et al. N.Engl.J Med 2008; 358:3646. 7. Kang Y.K, et al. Ann Oncol 2009; 20:666673. 8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 9. Fuchs CS, et al. Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):31-9. 10. ASCO 2014.Abstract #4003.曲妥珠单抗 X/FC*(8)EOX (6)XP (7)ECX (6)ECF (6)DCF (4)EOF
3、(6)IF (5)CF (4)FAMTX (2)BSC (1)C+S1 (3)HER2 IHC 2+ / FISH+ 和 IHC 3+ 雷莫卢单抗 (9)阿帕替尼 (10)一线 二线 二线后细胞毒药物治疗进入平台期靶向治疗正在研究中的胃癌靶点与药物Wong H, Yau T. The Oncologist 2012; 17:346-358.西妥昔单抗 帕尼单抗曲妥珠单抗贝伐珠单抗FigitumumabGDC-0449拉帕替尼厄洛替尼 吉非替尼索拉非尼舒尼替尼依维莫司细胞生存/增殖GSK089RasRafMEKERKP13KAktmTORSmoGli-1Ptch-1PTENHhIGF-1RPDG
4、FRVEGFRHER-2HER-1VEGFMet晚期胃癌靶向治疗研究进展靶点药物研究人群n试验设计主要 终点研究 结果HER2 单抗曲妥珠单抗ToGAHER2+晚期GC一线584X/F+PHerceptinOS成功HER2TKI拉帕替尼LOGiCHER2+晚期GC545XELOXLapatinibOS失败TYTANHER2+转移性GC二线261PaclitaxelLapatinibOS失败EGFR西妥昔单抗EXPAND晚期GC一线904XPCetuximabPFS失败帕尼单抗REAL3晚期GC553EOXpanitumumabOS失败mTOR依维莫司GRANITE-1晚期GC一线后648BSC
5、EverolimusOS失败C-METRilotumumabRILOMET-1晚期GC一线610ECXRilotumumabOS进行中OnartuzumabMetGastricHER2-MET+晚期GC800mFOLFOX6OnartuzumabOS进行中VEGF贝伐珠单抗AVAGAST晚期GC一线774XPAvastinOS失败VEGFRRamucirumabRAINBOW晚期GC一线后665PaclitaxelRamucirumabOS成功REGARD355安慰剂 vs RamucirumabOS成功阿帕替尼NCT01512745晚期GC二线后270安慰剂 vs 阿帕替尼OS成功VEGFR
6、 PDGFR RAF瑞戈非尼INTEGRATE晚期GC一二线后152BSC+瑞戈非尼 vs BSC+安慰剂PFS成功www.clinicaltrials.govHER2 EGFRmTORC-METVEGFRHER2 EGFRmTORC-METVEGFR抗HER-2代表药物：Trastuzumab 曲妥珠单抗Lapatinib 拉帕替尼 ToGA 研究：曲妥珠单抗HER2-阳性* 晚期胃癌患者 (n=584)5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 (n=290)Ra由研究者的判别来选择；GEJ, 胃食管连接部 *通过中心实验室检测IHC(3+)和/或FISH(+)5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂
7、+曲妥珠单抗 (n=294)l分层因素 局部晚期 vs 转移性 胃癌 vs 胃食管结合部癌 可测量 vs 不可测量 ECOG 评分 0-1 vs 2 卡培他滨 vs 5-FU全球、多中心、随机、开放III期临床研究Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697 3803 位患者接受筛选1810 HER2-阳性* (22.1%)l卡培他滨 1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6 l5-FU 800 mg/m2/day 持续静脉滴注 d1-5 q3w x 6 l顺铂 80 mg/m2 q3w x 6 l曲妥珠单抗 起始剂量8 mg/kg， 之后 6
8、mg/kg q3w 直至进展ToGA： 延长主要研究终点OS 2.7个月时间 (月)294 290277 266246 223209 185173 143147 117113 9090 6471 4756 3243 2430 1621 1413 712 66 54 01 00 0处于风险 的患者数11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.002468 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36事件FC + T FC事件167 182HR0.7495% CI0.60, 0.91p 值0.0046mOS13.8 11.1
9、T, 曲妥珠单抗Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697 ToGA：延长次要研究终点PFS 1.2个月0246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34事件294 290258 238201 182141 9995 6260 3341 1728 721 513 39 38 26 26 16 14 02 00 05.56.70.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0时间(月)FC + T FC事件226 235HR0.7195% CI0.59, 0.85p 值0.0002mPFS6.7 5.5处于风险
10、 的患者数12222630Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697 ToGA：提高肿瘤缓解率12.8%2.4%32.1%34.5%意向治疗人群（ITT）总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)p=0.0599p=0.0145F+C +曲妥珠单抗 F+Cp=0.0017患者 (%)CRPRORR12.8%6050403020100P=0.0599P=0.0145P=0.0017Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697 47.3% 41.8%5.4%LOGIC/Tytan研究：拉帕替尼1. Hecht JR,
11、 et al. 2013 ASCO LBA4001. 2. Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11. 治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒性拉帕替尼+紫杉醇(N=132)紫杉醇(N=129)R经FISH证实HER2扩增且既往 接受一种含氟嘧啶和/或顺铂方案 治疗的AGC患者(N=261) 日本：100例 中国大陆：95例 韩国：46例 台湾：20例 Tytan研究2：随机、开放性、对照III期研究（二线）LOGIC研究1：随机、双盲、对照期（一线）分层因素：既往曲妥珠单抗治疗，胃切除术状态 主要终点：OS治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒性拉帕替尼+奥沙
12、利铂+卡培他滨安慰剂+奥沙利铂+卡培他滨R 组织学确认局部晚期不可切除或 转移性疾病 当地/中心HER2阳性 可测量或可评估疾病 ECOG PS2 既往未接受姑息化疗分层因素：既往(新)辅助治疗，地区(亚洲、北美洲、其他) 主要终点：OSLOGIC：没有达到主要终点OSHecht JR, et al. J Clin Oncol 31, 2013 ASCO LBA4001. P=0.3492LOGIC：亚洲人群OS获益Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001. ASIA亚组CapeOx+L CapeOx+P1.00.80.60.40.20.00510152025303
13、54045 时间(月)风险人群 CapeOx+L 1009370492516733 CapeOx+P 937747281911751CapeOx+LCapeOx+PMedian (95% CI) (mo)N=10016.5 (13.3,20.2)N=9310.9 (9.0,14.9)HR (95% CI)0.68 (0.48,0.96)OSTytan：没有达到主要终点OSBang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.0.00.20.40.60.81.0OS051015202530354045时间 (月)LP (n=132)：中位11.0个月P (n=129)
14、：中位8.9个月HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=0.2088Tytan：HER2高表达亚组OS获益Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.0.00.20.40.60.81.0051015 20 2530 3540450.00.20.40.60.81.00510152025303540LP (n=33) 中位10.1个月 P (n=29) 中位8.7个月HR=1.16 95%CI=0.67-2.02 P=0.5851时间 (月)时间 (月)LP (n=52) 中位14.0个月 P (n=49) 中位7.6个月HR=0.59 95%CI=0
15、.37-0.93 P=0.0176IHC 0/1+IHC 3+OSOSToGA/Tytan研究结果思考同样针对HER2靶点，ToGA研究获得了阳性结果，但是拉帕 替尼的TytAN研究却为阴性结果？l提示即使针对同一靶点也并非所有药物都能获得阳性结 果。lToGA研究的成功，让曲妥珠单抗在胃癌领域的应用成为大 家关注的热点，使人们发现了HER2阳性胃癌这一特殊的胃 癌亚型，成功开启了胃癌个体化诊疗的新纪元。lTytan研究的IHC 3+亚组及LOGiC研究中的中国亚组结果 显示患者使用拉帕替尼临床获益。但华东师范大学统计学专 家邵军教授曾指出亚组分析存在混杂因素，可导致选择性偏 差。HER2 E
16、GFRmTORC-METVEGFR抗EGFR代表药物：Panitumumab 帕尼单抗Cetuximab 西妥昔单抗EOC（n=275） 表柔比星(E) 50mg/m2 d1 奥沙利铂(O) 130mg/m2 d1 卡培他滨(C) 1250mg/m2/d d1-21RWaddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000未经化疗的患者局部晚 期或转移性胃食管腺癌 患者（n=553） PS评分 0-2分 mEOCP（n=278） 表柔比星(E) 50mg/m2 d1 奥沙利铂(O) 100mg/m2 d1 卡培他滨(C) 1000mg/m2/d d1-21 帕尼单抗(P) 9mg/kg d1 每3周/次1.试验计划入组730患者
