心肌的能量代谢治疗

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1、心肌的能量代谢治疗广东省中医院 陈伯钧心力衰竭的流行病学心衰已成为一个亟待解决的全球性问题 约510万人有临床表现的心衰 在过去的几十年内，每年新诊断的心衰病例超 过65万例2013年ACCF/AHA 心衰指南1中国流行情况 35-75岁成年人中约有400多万的心衰患者2 5年存活率与恶性肿瘤相仿3 心衰住院率只占同期心血管病的20%，但死亡 率却占40%4美国Framingham研 究5 从症状开始后5年病死率约50% NYHA 2-3级2年病死率约30%，4级则约为 75%1.Yancy CW, et al. Circulation, 2013. 128(16): p1810-52. 2.

2、顾东风 ,等. 中国心血管病杂志, 2003. 31(1): 3-6. 3.荣梅, 等. 山东医药,2004,44(31):72 4.桂芬, 等. 中国老年学杂志，2008, 28(17): 1752-3. 5.Creager MA. Drugs, 1990, 39 Suppl 4:4-9.心力衰竭的病理生理进展与靶向治疗的演变Cognition of pathophysiology and targeting therapy in haert failure FluidretentionHemodynamicabnormityNeurohormoneabnormityWilliam With

3、ering 40-60 era 70-80 era80-90 era1875NeurohormoneantagonistExpand vessel /cardiotonic Diuretic Digitalis 是否我们忽视了什么？ew things in life are more irritatingthan failing to recognize the obvious. A case in point is energy substrate metabolism as a potential target of pharmacological agents for improving

4、 function of the failing heart. The complexities of hemodynamics, coronary flow, and cardiac structure obscure the simple fact that the heart is an efficient converter of energy. 没有什么比忽略显而 易见的事物更让人恼火的, 比如能量底物代谢,后者早 应作为改善衰竭心脏心功能 的潜在药物治疗靶点。血流 动力学、冠脉血流以及心脏 结构的复杂变化掩盖了这一显而易见的事实,即心脏是 个高效的能量转换器Circulation.

5、 2004;110:894-896 Heinrich Taegtmeyer 教授F被忽视的“能量饥饿”Braunwalds Heart Disease, 8th edition, P558左室重构进行性扩张凋亡坏死心肌牵拉适应不良 性肥厚生长因子细胞外基 质变性ATP 合成减少能耗增加能量饥饿Braunwald 心脏病学第八版心脏是一个高耗能的器官心肌细细胞必须须不断再合成ATP以维维持正常的泵泵功能和细细胞活力每天搏动约10万次，泵到全身 8000L左右的血液每天消耗 35 kg ATP心肌细胞ATP浓度极低，成年心室组织 ATP约为5mol/g这个ATP仅维持50次心跳8.李佳蓓,等. 心

6、血管康复医学杂志, 2009,18(1): 85-88. 9.Ingwall JS，et a1. USA:Churchill Livigstone,1997: 75-85.主要内容心肌能量代谢1心衰能量代谢治疗2心脏的能量来源脂肪酸 氧化葡萄糖脂肪酸葡萄糖酰基辅酶A 酰基辅酶A 脂肪酸 氧化线粒体糖酵解途径乳酸丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶A 葡萄糖氧化 分解氧化脱羧三羧酸循环能量代谢途径12.Neubauer S. NEngl J Med, 2007, 356(11):1140-51.13.祝善俊,等.第十一次全国心血管病学术会议, 2009: 188-192.第一步：底物利用脂肪酸/葡萄糖途径葡萄糖

7、游离脂肪酸能量(ATP)丙酮酸乳酸 有 氧 氧 化糖酵解有 氧 氧 化乙酰辅 酶A 线粒体外膜线粒体 内膜Q10H+H+H+O2H2OH+ ATP合酶ADP + PiATPNADHHNADFADH2FAD三羧酸循环 游离脂肪酸氧化14.Ingwall JS. MA,USA:Kluwer Academic Publishers,2002: 197-216.第二步氧化磷酸化线粒体电子传递链 中的重要辅酶心脏收缩肌 酸 激 酶 穿 梭 机制 ATPADP +线粒体 肌酸激酶+ 肌酸（Cr） 磷酸肌酸（PCr）肌纤维 肌酸激酶ADP +磷酸肌酸（PCr）+ 肌酸（Cr）ATP14.Ingwall JS

8、. MA,USA:Kluwer Academic Publishers,2002: 197-216.第三步ATP的转移和利用心肌重构导致心衰发生发展心肌重构特征心肌重构概述心肌损伤与心肌重构 心肌重构是由于一系 列复杂的分子和细胞 机制造成心肌结构、 功能和表型的变化心肌细胞肥大， 心肌细胞收缩力降 低，寿命缩短 心肌细胞凋亡是 心衰从代偿走向失 代偿的转折点 心肌细胞过度纤 维化或降解增加导致心衰发生发展的基本机制是心肌重构，治疗心衰的关键 就是阻断心肌重构心肌 损伤交感神经和RAAS 兴奋性增高神经内分泌和 细胞因子激活心肌 重构恶性 循环15.心血管病学分会. 中华心血管病杂志, 200

9、7, 35(12):1076-1093.心肌重构与能量饥饿假说Braunwalds心脏病学指出，心肌能量缺乏可导致左室重构的恶性循环16.Braunwalds Heart Disease:A Textbook of Cardiovascular Medicine,Eighth Edition.能量代谢过程的紊乱主要表现 氧化磷酸化 的损伤高能磷酸化合物 代谢的改变底物利用 的改变氧化磷酸化的损伤表现心衰时心肌线粒体结构异常，数 量增加，且氧化呼吸功能减退衰竭心肌的氧 耗和能量生成 显显著降低心衰患者辅辅酶Q10降低，干扰扰心 肌细细胞电电子传递传递 ，氧化磷酸化 调节调节 能力受损损20.Ca

10、sademont J,et al.Heart Fail Rev, 2002, 7(2):131-139. 21.Lewandowski ED.J Nucl Cardiol, 2002, 9(4): 419-428.主要内容心肌能量代谢1心衰能量代谢治疗2 不改变心率、血压和冠脉血流的前提 通过改善心肌细胞的能量代谢过程 使心肌细胞获得更多的能量，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能定义 促进人体自身产生更多的能源 消除代谢产物的不良影响 是对传统治疗的补充与完善，从而改善治疗心力衰竭症状、预后作用能量代谢治疗概述1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s2010s1

11、929年，Drury和 Szent-Gyorgyi描述 了腺苷类物质在 心脏和血管中的 潜在应用1962年，极化液 首次被用于治疗 AMIl 70年代初，发现辅酶Q10具有 心脏保护作用 l1978年，曲美他嗪上市，用于心绞 痛发作的预防性治疗 l 70年代,磷酸肌酸哌克昔林可能具 有心肌保护作用l 2006年，雷诺嗪 上市，用于治疗慢 性稳定性心绞痛 l 2000年，乙莫克 舍被证实可能具有 改善人类心脏功能 的潜在作用心肌代谢治疗心肌代谢治疗人类的探索历程人类的探索历程l 1985年，左 卡尼汀被证实 可能改善心绞 痛发作频率 l 1988年， Dichloroacetate 被证实可能改

12、 善CAD患者的 心脏功能l 1992年， 发现核糖可 能与CAD患 者的缺血耐 受性有关 l 动物实验 证实，谷氨 酸和天冬氨 酸可影响梗 死后心脏功 能Eur Heart J Supplements ,1999 , (1) :29 Heart J ,1999 , ( suppl 1) :22 Eur Heart J ,1999 ,1 (suppl 0) :1 Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 841-849l 2014年中国 心衰指南明 确了辅酶Q10 等能量代谢 药物对心衰 治疗的有益 作用能量代谢治疗机制及现状调节底 物利用促进ATP 转

13、运和利 用刺激氧化 磷酸化能量代谢 治疗的关 键点能量代谢治疗现状 之前，国内外心衰指南将能量 代谢治疗归入“心肌营养药”的行 列 随着近年来发展，能量代谢治 疗相关研究取得了长足进展 2014中国心衰防治指南指出心 肌细胞能量代谢障碍可能导致心 衰的发生发展心脏能量代谢过程1. Neubauer S. N Engl J Med. 2007 Mar 15;356(11):1140-51.21能量代谢治疗代表药物调节底物（第一 环节） 曲美他嗪 左卡尼汀促进氧化磷酸 化（第二环节 ） 辅酶Q10 增加高能磷酸 化合物（第三 环节） 磷酸肌酸针对氧化磷酸化环节辅酶Q1023CoQ10作用1：呼吸链

14、的重要组成部分 直接参与ATP生成过程辅酶Q10传递电子给CytC 促进ATP生成恢复心肌能量李伟静. 生物技术通讯. 2007,18(5): 882-884.24角色2：调节线粒体氧化应激 中和能量代谢过程中产生的氧自由基辅酶Q10通过传递氢给自由 基，从而消除氧自由基保护心肌细胞李伟静. 生物技术通讯. 2007,18(5): 882-884.25心衰者心肌中CoQ10含量与心衰程度呈负相关一项基础研究显示：充血性心力衰竭患者心肌辅酶Q10 含量较正常人低 ，且心衰程度越严重辅酶Q10含量越低Folkers K, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;

15、82(3):901-426IV级患者的辅酶Q10水平显著低于I级患者（P0.01），III级和IV级患者的辅酶Q10 的含量显著低于I和II级患者（P0.001） CoQ10是心衰死亡风险的独立预测因子27Sarah L. Molyneux, et al ,Journal of the American College of Cardiology 2008; 18( 52).心衰患者血浆辅酶Q10浓度的受试者工作特征曲线（ROC）（左图）及ROC分界点 上下患者的生存率（右图）。一项纳入236例心衰患者的队列研究显示：当CoQ100.73 mol/L时，心衰 患者的生存率显著更高（P0.001

16、），全因死亡率显著更低（ P=0.007 ）外源性补充辅酶Q10显著提高 动物受损心肌细胞内辅酶Q10含量曲润波, 等. 中华医学杂志, 2012,92(26): 1854-1857.28补充CoQ10显著改善人体心肌的ATP生成C2：术前接受CoQ10或安慰剂治疗14天；CC：心脏冷却阶段；CW：心脏复温再灌注阶段；*：与对照组 比较，P0.01；#：与C2比较，P0.01*Judy WV, Stogsdill WW, Folkers K. Clin Investig. 1993;71(8 Suppl):S155-61.一项针对20例高风险心脏手术患者的随机双盲研究显示：心脏手术时，心肌细 胞的ATP含量明显降低，而术前补充CoQ10显著抑制ATP生成的减少29*#Effect of c