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1、第九章 氢化可的松 的生产工艺原理-制药工程专业-颜范勇 概述 第一节、合成路线及其选择 第二节、生产工艺原理及过程1、5，16-孕甾二烯-3-醇-20-酮-3 -醋酸酯的制备2、16-17-环氧黄体酮的制备3、17-羟基黄体酮的制备4、4孕甾烯-17,21-二醇-3,20-二 酮的制备5、氢化可的松的制备 第三节、“三废”的防治-制药工程专业-颜范勇 第一节 概述氢化可的松(Hydrocortisone)化学名： 11,17,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20二酮,(11, 17,21-trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione)。化学结构为：-制药工程专业-颜范勇 C
2、hem3D模拟的能量最小的分子结构：-制药工程专业-颜范勇 物性：为白色 (或几乎白色)结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续苦味，遇 光渐变质。不溶于水，几乎不溶于乙醚 。微溶于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和 丙酮（1：80）熔点为212222。本品用无水乙醇溶解并定量稀释成每毫升中 含10毫克的溶液，比旋度为+162+169。 -制药工程专业-颜范勇 药理性质 能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、 抗休克及抗过敏作用，临床用途广泛， 主要用于肾上腺皮质功能不足，自身免 疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性 红斑狼疮、类风湿性关节炎），变态反 应性疾病（如支气管哮喘、药物性皮炎 ），以及急性白血病
3、、眼炎及何杰金氏 病，也用于某些严重感染所致的高热综 合治疗。-制药工程专业-颜范勇 副作用: 对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用 ；对重症高血压、精神病、消化道溃疡 、骨质疏松症忌用。 氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确 切，在临床上一直得到应用。-制药工程专业-颜范勇 第二节 合成路线及其选择 氢化可的松具甾体结构，含7个手性中心 ，全合成需要30多步化学反应。-制药工程专业-颜范勇 补充知识：-制药工程专业-颜范勇 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的 衍生物。如从薯芋科植物得到薯芋皂素 ，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌竺中 得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆 甾醇和-谷甾醇，从羊毛脂中得到
4、胆甾 醇。这些都可以作为合成甾体药物半合 成原料。-制药工程专业-颜范勇 60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，近年来，由于薯芋皂素资源迅速减少，以 及C-17边链微生物氧化降解成功，国外以 豆甾醇、 -谷甾醇作原料的比例已上升。 -制药工程专业-颜范勇 薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致 ，A环带有羟基，B环带有双键，易于 转化为4-3-酮的活性结构，合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合成 原料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我 国也很丰富，但尚未得到充分利用。-制药工程专业-颜范勇 比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构， 可知必须去掉薯芋皂素中的E、F环，而 薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环
5、后，可 得到关键中间体双烯醇酮醋酸酯(1)。 从(1)到氢化可的松，除将C-3羟基转化为 酮基，C-5,6双键移到C-4,5位，还需引入三个特定的羟基。-制药工程专业-颜范勇 C-3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基 ，同时还伴有5，6双键的转位。 C-21上有活泼氢，可卤代后再转化为羟基； 利用16双键存在，开经过环氧化反应转 为C-17位羟基，并且由于甾环的立体效应 使得C-17位羟基刚好为-构型。 最关键一步是C-11 -羟基的引入。-制药工程专业-颜范勇 由于C-11位周围没有活性功能基团的 影响，采用化学法很困难。应用微生 物氧化发完美地解决了这一难题。黑 根霉菌和犁头霉菌：前者专一性
6、的在 C-11位引入羟基，而后者引入羟基 。-制药工程专业-颜范勇 犁头霉菌黑根霉菌-制药工程专业-颜范勇 合成路线，犁头酶菌氧化法：-制药工程专业-颜范勇 第三节 生产工艺原理及其过程 以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工 艺:以薯芋皂素为起始原料经双烯醇酮 醋酸酯、16-17-环氧黄体酮的制备 ，17-羟基黄体酮的制备，醋酸化合 物S（4孕甾烯-17,21-二醇-3,20-二酮）等中间体制取氢化可的松。-制药工程专业-颜范勇 一、双烯醇酮醋酸 ( 5,16-孕甾二烯-3-醇 -20-酮-3-醋酸酯)的制备 1.工艺原理：开环酯化，氧化，水解消除-制药工程专业-颜范勇 （1）加压开环酯化-制药工
7、程专业-颜范勇 -制药工程专业-颜范勇 （2）氧化开环氧化开环指20双键被氧化断链打开E 环，氧化剂是铬酸。-制药工程专业-颜范勇 （3）水解-1,4-消除 在酸性质子的作用下，C-20酮发生烯醇化， 当其恢复为酮时，则发生1,4消除。-制药工程专业-颜范勇 2.工艺过程 将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应 罐中，然后抽真空以排出空气。当加 热至125时开启压缩空气，是罐内压 力为3.94.9105Pa，温度为195200 ,关掉压力阀，反应50min，反应毕 ，冷却。-制药工程专业-颜范勇 加入冰醋酸，用冰盐水冷却至5 以下，投入预先配置的氧化剂，反应罐内温度急 剧上升，在6070 保温反应2
8、0min，加 热到9095 , 常压蒸馏回收醋酸，再改减压回收醋酸到一定体积，冷却后，加水 稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃 取液减压浓缩至干，加适量乙醇，再减压 蒸馏带尽环已烷，再用乙醇重结晶，甩滤 ，用乙醇洗涤，干燥，得到双烯醇酮醋酸 酯。-制药工程专业-颜范勇 3.反应条件及影响因素：氧化反应是放热反应，反应物料需冷却 到5 以下；投入氧化剂后，罐内温度可 上升到90-100 ，如继续升温会出现溢料，注意控制温度。-制药工程专业-颜范勇 在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙 酰皂素和双烯醇酮醋酸酯，可用皂化-萃 取法回收套用，收率可提高8%。-制药工程专业-颜范勇 1.工艺原理 双烯醇
9、酮醋酸酯经环氧化和奥式氧化制 得。二、16-17-环氧黄体酮的制备-制药工程专业-颜范勇 (1) 环氧化反应双烯醇酮醋酸酯分子中，16和C-20的 羰基构成一个，-不饱和酮的共扼体 系。因此，这里的环氧化反应必须用亲核 环氧化试剂。即用碱性双氧水以选择 性的环氧化16。而分子中孤立双键 它 不受碱性双氧水的作用。？-制药工程专业-颜范勇 -制药工程专业-颜范勇 (2) Oppenauer 氧化 该反应是将C-3羟基氧化为酮基。在环氧 化物分子结构中，C-3羟基为仲醇; Oppenauer氧化反应能选择性的氧化为酮，而不影响分子结构中其它易被氧化 的部分 。它的氧化剂为环已酮，催化剂 为异丙醇铝
10、。-制药工程专业-颜范勇 烷氧基的交换-制药工程专业-颜范勇 氧化-阴离子转移。 环已酮羰基上的氧原子的未共享电子对 进入铝原子的空轨道，而羰基碳原子则 作为阴氢的受体，接受甾体C-3上阴氢离 子进攻；整个反应在空间上形成一个六 元环过渡态。随着电子的转移，C-3上氧 原子与铝原子断键，氢原子带着一对成 键电子对以阴氢的形式转移到环已酮，C -3就形成酮基。-制药工程专业-颜范勇 双键位移重排。 C-3位上的酮基与C-4位上的活泼氢烯醇化，二个双键形成共扼体系，当回复为 酮基时，氢加在共扼体系的未端C-6位上 ，使双键转位到C-4和C-5之间。-制药工程专业-颜范勇 异丙醇铝的再生-制药工程专
11、业-颜范勇 2.工艺过程将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐内， 通入氮气，搅拌下滴加20%的氢氧化钠液 ，温度不超过30,加毕，降温到222， 逐渐加入过氧化氢，控制温度30以下， 加毕，保温反应8h，抽样测定双氧水含量 在0.5%以下。环氧物熔点在184以上，即 为反应终点。静置，析出，得熔点 184190。用焦亚硫酸中和反应液到 pH78，加热至沸，减压回收甲醇，用甲 苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，甲 苯层用常压蒸馏带水，直到馏出液澄清为 止。-制药工程专业-颜范勇 Oppenauer氧化：在上述溶液中加入环已酮，再蒸馏带水到流出液澄清。加入 预先配制好的异丙醇铝，再加热回流 1.5h，
12、冷却到100以下，加入氢氧化钠液，通入水蒸气蒸馏带出甲苯，趁热滤 出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性 。干燥滤饼，用乙醇精制，甩滤，滤饼 经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得环氧黄 体酮，熔点207210,收率75%。-制药工程专业-颜范勇 3.反应条件及影响1)过氧化氢为强氧化剂，极易放出氧气引 起爆炸。反应温度不能超过30, 否则易分解。2)环氧化反应的终点是以测定反应液中过氧化氢的含量和环氧物的熔点为依据。3)环氧化反应是在碱性介质中进行的，应控制碱浓度的大小。-制药工程专业-颜范勇 4)Oppenauer氧化为可逆反应，可增加环已酮的配料比，使反应向正方向移动。5)Oppenauer氧化反应应
13、在无水条件下操作，否则异丙醇铝遇水分解。与碱也分 解。6)反应结束后应破坏异丙醇铝和除去铝盐。-制药工程专业-颜范勇 三、17-羟基黄体酮的制备1.工艺原理-制药工程专业-颜范勇 （1）上溴开环反应环氧化合物在酸性条件下极不稳定，很易 开环生成反式双竖键的邻位溴化醇，因在 酸性条件下环氧基的氧原子先质子化，溴 负离子从环氧环的背面（面）进攻；由 于C17位上有乙酰基边链的位阻影响，溴 负离子只能进攻C16位上，使环氧破裂， 生成16-溴-17 羟基的反式亲核加成物。-制药工程专业-颜范勇 （2）氢解除溴这是卤代烃的氢解脱卤反应，氢气被催化 剂Raney镍吸附后，形成原子态氢（H）， 它很活泼，
14、使C16位上的C-Br键断裂，并 生成C-H和HBr达到除溴的目的。在分子 中还存在有其它可被氢化的基团，根据吡 啶氮上的未共享电子对更易被活性镍吸附 ，因此，加入吡啶，以保护C3位C20位上 的酮基及4双键不被氢化。另外，加入醋 酸铵以除去溴化氢。-制药工程专业-颜范勇 2.工艺过程 将含量56%的溴氢酸预冷到15加入环 氧黄体酮，温度不超过2426,加毕，反 应1.5h，将反应物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，得 到16-溴-17-羟基黄体酮。-制药工程专业-颜范勇 使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及Raney镍，封闭反应罐，尽量排出罐内空气。然 后在1.96104Pa的压力下
15、通入氢气，于 3436滴加醋酸铵-吡啶溶液，继续反应直到除尽溴。停止通入氢气，加热到 6568保温15min，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇，冷却，加水稀释。析出沉 淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥 得17-羟基黄体酮，熔点184，收率 95%。-制药工程专业-颜范勇 3.反应条件及影响因素1)由于环氧黄体酮C4C5有双键，对溴氢酸中游离溴的含量加以限制。2)在氢解除溴时，为避免分子中其它部分被还原，除采用上述加吡啶的保护措施外， Raney 镍的活性极为重要。3)反应中生成的溴化氢是活性镍的一种毒化剂，会阻碍反应进行，加入适量的醋酸铵 ，既可以中和溴化氢，又可以和醋酸形成 缓冲对，以维持反应体
16、系的pH值的相对稳定。-制药工程专业-颜范勇 4)氢解除溴反应是一个气-固-液三相反应，必须加强搅拌。5)Raney镍表面干燥后，遇到空气中的氧即迅速反应，引起燃烧，应注意安全，一 般将Raney镍浸入在水中备用。-制药工程专业-颜范勇 1.工艺原理羟基黄体酮经C21位碘代和置换二步反应 ，引入乙酰氧基制得4孕甾烯-17，21-二 醇-3,20-二酮醋酸酯。四、4孕甾烯-17,21-二醇-3,20-二酮的制备-制药工程专业-颜范勇 （1）碘代反应碘代反应属于碱催化下的亲电取代反应。 C21位上的氢原子受C20位羰基的影响而活 化，在OH-离子作用下，氢原子易脱去并 与之形成水；碘溶在极性溶剂氯化钙-甲醇 溶液中易被极化成I-I-，其中I向C21位发 生亲电反应，生成17-羟基-2
