《新型抗凝药物研究展望》由会员分享，可在线阅读，更多相关《新型抗凝药物研究展望（43页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、新型抗凝药物研究展望北京大学人民医院 李玉珍静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（DVT）、 肺栓塞（PE），是继缺血性心脏病和卒中之后位列第 三位的心血管疾病。在医院所有死亡病例中，VTE约占10%，欧盟6国，每 年症状性VTE发生总数100万，死亡病例数超过艾滋病 、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。美 国死亡病例超过29.6万/年，致死性PE在死亡前确诊不 到50%。国际上相关指南已将预防VTE列为降低住院患者死亡 率最重要的策略之一。高凝状态恶性肿瘤妊娠和围产期雌激素治疗创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术炎性肠道疾病肾病综合征脓毒血症易栓症血管壁损伤创伤或手术静脉穿刺术化学刺激
2、心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化症留置导管循环淤滞 房颤左心室功能障碍活动受限或瘫痪静脉机能不全或静脉曲张肿瘤、肥胖或妊娠造成的 静脉闭塞维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态 ）在静脉血栓栓塞症发生中的作用VTE发生的危险因素手术操作破坏血管壁手术造成血流阻断术后限制活动引起患者静脉血流淤滞大面积损伤造成凝血系统应激性改变骨科大手术成人患者中VTE的发生率凝血 因子同义名称生理作用病理表现纤维蛋白原血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原活性的前体，受凝血 酶的催化作用形成纤维蛋白严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时 间延长，纤维蛋白原缺乏症时
3、明显减少凝血酶原在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时 间延长组织因子；组织凝血活素只存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子（、 ）形成凝血酶原激活物钙离子参与内源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促进凝血酶原 形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白血液浓度降低后，凝血时间延长易变因子；血浆加速球蛋白参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病甲（副血友病）血清加速球蛋白因子转变过程的中间产物，作用同因子前转变素参与外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病乙抗血友病球蛋白参与内源性凝血酶原激活物的形成缺乏时患血友病甲，即传统所谓的血友 病血浆凝
4、血活素成分同上缺乏时患血友病乙 斯多特拍劳因子参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成血浆凝血活素前质参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子缺乏时患血友病丙接触因子血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血小板第3因 子作用下与某些血浆凝血因子（、）作用 形成内源性凝血酶原激活物缺乏时凝血时间延长纤维蛋白稳定因子促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成各种凝血因子的生理作用及病理表现 a a a a Ca2+ a Ca2+ a(凝血酶原) (凝血酶)纤维蛋白原 纤维蛋白肝素对凝血因子的抑制作用内在凝血途径外在凝血途径抗凝血酶（Antithrombin,AT）蛋白质C (Protei
5、n C ,抗凝蛋白C)u AT 由肝细胞合成，为丝氨酸蛋白酶抑制剂.结 构中含精氨酸残基，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血 因子a、a、a、a和a，与活性中心的丝氨酸 残基以1:1形式结合为复合物，使其失活，产生抗凝抗凝物质抗凝药物的发展简史Alban. Eur J Clin Invest 2005有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素: 多个作用靶点，注射VKAs: 多个作用靶点，口服LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂: 双靶点，注射直接Xa因子抑制剂 单个靶点，口服现在DTIs, direct t
6、hrombin inhibitors（直接凝血酶抑制剂）ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa静脉间间接 Xa抑制剂剂2002IIa口服直接 凝血酶抑制剂剂2004ATIII + Xa + IIa (Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X (Protein C,S)华华法林1940sXa口服直接 Xa抑制剂剂200830年代普通肝素进入临床应用IIa静脉直接 凝血酶抑制剂剂1990s普通肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIa
7、VIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶IIIIII内源性凝血途径11普通肝素并非临床的最佳选择ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa静脉间间接 Xa抑制剂剂2002IIa口服直接 凝血酶抑制剂剂2004ATIII + Xa + IIa (Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X (Protein C,S)华华法林1940sXa口服直接 Xa抑制剂剂200840年代华法林进入临床IIa静脉直接 凝血酶抑制剂剂1990s华法林并非临床的最佳选
8、择ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa静脉间间接 Xa抑制剂剂2002IIa口服直接 凝血酶抑制剂剂2004ATIII + Xa + IIa (Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X (Protein C,S)华华法林1940sXa口服直接 Xa抑制剂剂200880年代低分子肝素进入临床IIa静脉直接 凝血酶抑制剂剂1990s低分子肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1
9、986;89;420-426肝素/LMWH组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶IIIIII内源性凝血途径普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=24:1)低分子肝素抗凝机制ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Al
10、ban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-117517低分子肝素并非临床的最佳选择临床急需新型、口服抗凝药物理想抗凝药物的特点u口服u疗效可预测u治疗窗宽u固定剂量u无需监测u与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足新型抗凝药物的研发外源性凝血途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426组织因子组织因子内源性凝血途径Xa因子理想的作用靶点uXa因子抑制剂只是减少凝
11、血酶（IIa 因子）的产生，而不会影响已经生 成的凝血酶，因此不会影响初级止 血功能。u一分子Xa因子会催化产生1000分子 的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子 比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用 。uXa因子作用单一（促凝和促炎）， 而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、 致炎、血小板激活等等）。从理论 上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子具 有更多抗凝以外的不确定的多效性 。uXa因子抑制剂有更宽的治疗窗。020406080100120050100150200250凝固时间 (s)凝血酶 Xa因子酶稀释（Enzyme dilution）McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:10
12、4257 Esmon, ISTH 2005Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:61280年代磺达肝癸钠发现1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa静脉间间接 Xa抑制剂剂2002IIa口服直接 凝血酶抑制剂剂2004ATIII + Xa + IIa (Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X (Protein C,S)华华法林1940sXa口服直接 Xa抑制剂剂20082002年磺达肝癸钠进入临床IIa静脉直接 凝血酶抑制剂剂199
13、0s磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠抗凝机制外源性凝血途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426组织因子组织因子内源性凝血途径戊糖抗凝血酶III普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性磺达肝癸钠作用机制示意图ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J H
14、aematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175磺达肝癸钠u借助抗凝血酶间接抑制Xa因子只抑制游离的Xa因子u皮下注射u临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(24.9% vs. 35.3%)u无需进行凝血功能监测u与依诺肝素相比：l 磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相 当l 可能增加出血风
15、险 在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未 达到统计学显著性差异 在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组(2.7% Vs.1.7%,P=0.008)1.Arixtra. Summary of product characteristics 2.Turpie AG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840. 3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa静脉间间接 Xa抑制剂剂2002IIa口服直接 凝血酶抑制剂剂2004ATIII + Xa + IIa (Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X (Protein C,S)华华法林1940sXa口服直接 Xa抑制剂剂20082004年希美加群进入临床IIa静脉直接 凝血酶抑制剂剂1990s2006年因为肝脏毒性而撤市2008年达比加群 直接IIa抑制剂达比加群 DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原达比加群与依诺肝素相比 预防VTE的疗效及安全性均相似
