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1、抗凝药物在肾脏疾病中的合理应用南京军区福州总医院肾脏科正常生理状态下的凝血/抗凝-纤溶生理情况凝血抗凝/纤溶凝血血管壁血小板（ADP、5-HT、PF3、TXA2等，特别ADP使血小板产生不可逆聚集）抗凝/纤溶最重要：AT-III（占5070%）：凝血酶、XIIa、Ixa、Xa和激肽释 放酶蛋白C ：依赖vitK，V、VIII，Xa与PF3结合；增加t-PA纤溶：t-PA/u-PAPAI其他纤溶酶的抑制物：a2-纤溶酶抑制剂，a2-巨球蛋白，a1-抗胰蛋白酶凝血/抗凝- 纤溶激肽释放酶前激肽释放酶 胶原暴露XII XIIaXI XIaIX IXa Ca+ VIIIPF3凝血酶原 凝血酶纤维蛋白原
2、肽A肽B 内源性途径HMWKXXaCa+PF3VIIaCa+组织 因子血管损伤外源性途径血小板血管损伤血小板聚集血小板栓子 XIII+XIIIa 纤维蛋白 Ca+稳定的纤 维蛋白凝 血 块正常血液凝固模式V凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白纤溶酶纤溶酶原纤维蛋白降解产物（FDP ）XIIat-PA尿激酶PAIa2-PIa2-Ma2-AT凝血、纤溶平衡示意图局部的纤溶与ECM降解目前已认识到纤溶系统不仅起着维持血液中凝血与纤溶平衡的作用，而且参与了细胞外基质的降解PA激活的纤溶酶不仅可直接降解纤维蛋白及其它ECM成分，且为基质金属蛋白酶（matrix metalloproteases,MMPs）的
3、激活剂,活化MMPs肾脏疾病下（病理状态）凝血/抗凝-纤溶的变化肾小球疾病的凝血及纤溶障碍机理原位IC或CIC补体激活，组织损伤内皮细胞内源性与外源性凝血系统血小板聚集和活化肾小球内微血栓形成肾脏损伤激素治疗对凝血/纤溶的影响刺激血小板增生增加凝血因子活性通过封闭单核、巨噬细胞，阻止清除活化的凝血因子降低肝素的释放血浆a2-PI水平升高肾病综合征高凝状态膜通透性增加 肾小球滤过大量蛋白 低蛋白血症 血容量下降尿中丢失增加， 肝脏合成增加，导致 血小板聚集 血液浓缩 导致抗凝因子及 凝血因子、纤溶酶抑制 纤溶酶原减少 因子及脂蛋白增加高凝状态 肝血流量下降皮质激素治疗 免疫损伤 应用利尿剂，血液
4、浓缩肾脏局部纤溶低下肾脏PA活性下调和/或PAI-1上调参与多种肾病的进展，包括血栓性微血管病肾损害狼疮性肾炎新月体肾炎放射性肾炎系膜增生性肾炎肾脏局部纤溶低下IgAN伴肾功能异常者尿纤溶酶原激活物（PA）活性低下IgAN血浆中t-PA活性及尿PA活性明显低于正常、PAI-1活性无明显变化，尿PA活性降低IgAN早期肾组织t-PA抗原表达上调，晚期下调。肾组织u-PA抗原表达及尿PA活性均明显下降凝血/抗凝-纤溶失衡后果纤维蛋白在肾脏沉积血管内血栓血管外沉积新月体巨噬细胞在新月体形成中起重要作用产生组织促凝剂-外源性系统-纤维蛋白-刺激肾小囊上皮细胞增生凝血后果凝血后果全身和/或肾脏局部的高凝
5、状态：肾静脉血栓/外周血管血栓肾脏局部有血小板、凝血酶原活化、FRA沉积和/或微血栓形成肾脏局部有血小板、凝血酶原活化、FRA沉积导致肾损伤的机制凝血酶和纤维蛋白均能通过多种机制导制肾小球系膜细胞及内皮细胞的损伤活化的血小板PDGF、TGF-bMsC增殖/ECM合成凝血酶MsCPDGF、TGF-b、IACM-1、IL-8增殖 /ECM FRA和微血栓肾脏微循环障碍FRA内皮细胞损伤ICAM-1上调等抗凝治疗的理论依据抗凝治疗的理论依据肾病综合征合并血栓栓塞并发症虽然没有全身的血栓前状态，但肾小球局部有纤维蛋白相关抗原，尤其交联纤维蛋白、D-二聚体的沉积，提示肾小球局部存在高凝状态肾炎患者肾小球
6、内纤维蛋白相关抗原沉积与蛋白尿及肾功能减退显著相关抗凝治疗的理论依据无论抗凝药还是纤溶剂使肾小球FRA减少均能明显减少蛋白尿、改善肾功能、延缓肾小球硬化的进展抗凝治疗具有抗凝以外的多方面的作用调节细胞增殖、抑制炎症反应、舒张血管、抗补体、抗血小板活化、促进纤溶和细胞外基质降解、抑制细胞外基质的合成与组装应用抗凝及纤溶剂的临床指征临床指征肾静脉血栓及外周静脉血栓（股、肱）四肢麻木及疼痛，可排除其他原因乳糜腹水舌下静脉瘀血征明显肾病综合征伴严重高脂血症，利尿反应差四肢干燥而腹水为突出表现实验室指标血小板升高、血色素升高Fib升高PT/APTT缩短血FDP值正常，尿FDP升高血液流变学证据血浆VII
7、I相关抗原升高血t-PA下降，PAI-1升高病理指标微血栓毛细血管内瘀血新月体FRA肾小球内VIII相关抗原存在肾组织t-PA/u-PA表达下降共同指征病理指标病理类型膜性肾病膜增生性肾炎新月体肾炎增生性肾炎IgAN（Lee分级III以上）HUS血栓性血小板减少性紫癜其他指标长期使用大剂量激素者有脑血栓及脑梗塞病史者有血小板活化的证据：-血小板球蛋白（-TG）血小板颗粒膜蛋白-140（GMP-140）血液净化中抗凝常用抗凝剂/纤溶剂常用抗凝剂/纤溶剂抗凝药：肝素钠、肝素钙、低分子肝素、华法林 血小板解聚药：潘生丁、阿司匹林、盐酸噻氯匹定、硫酸氯吡格雷（泰嘉）、培达等 纤溶药物：尿激酶、链激酶、
8、t-PA、蝮蛇抗栓酶、去纤酶等 中药：保肾康、丹参、水蛭等 其他：前列地尔、灯盏细辛等抗凝药的机制及应用普通肝素能够催化抗凝血酶（AT-），灭活 凝血酶（a）以及凝血因子a、a、a、 a，从面发挥抗凝和抗栓作用。不同分子量肝素组分催化AT-来活a以及a 的强度是不同的。高分子量肝素主要催化a的 灭活，LMWH主要催化a的灭活。如果定义普通 肝素的抗a/a比率为1：1，则LMWH的抗 a/a比率为1：21：4。肝素与低分子肝素中和内皮细胞的电荷 抑制脂多糖、干扰素-诱导的单核细胞组织因 子、PA1-2表达等 普通肝素和LMWH均可以直接抑制血小板粘附，促 进组织因子途径抑制物（TFPI）释放 有
9、促纤溶的作用，本身具有促进纤维蛋白溶解的 作用 阻断凝血酶和纤维蛋白直接介导的细胞增殖和活 化肝素及低分子肝素不依赖于 AT-的抗凝和抗栓作用肝素及低分子肝素不依赖于 AT-的非抗凝作用 抗炎作用：防止多形核白细胞（PMNs）和淋巴细胞移出血管至 炎症外抗补体活性降低炎细胞的活性，比如能与单核细胞结合，诱导 细胞表型转化、降低单核细胞介导的细胞促凝活性 能抑制PMNs产生超氧阴离子，抑制中性粒细胞酶阻抑肥大细胞、巨噬细胞产生肿瘤坏死因子抑制系膜细胞分泌白细胞介素-6（IL-6）抑制内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）肝素及低分子肝素不依赖于 AT-的非抗凝作用调节细增殖作用：小剂量肝
10、素（中位有效剂量25ug/ml）抑制系膜 细胞和血管平滑肌细胞增殖，促进内皮细胞和成纤 维细胞增殖，大剂量肝素（中位有效剂量200 500ug/ml）也能抑制内皮细胞的增殖机制：促进TGF-从无活性的复合物中释放出来， 后者促进成纤维细胞增殖并抑制其他类型细胞增殖 ；促进b-FGF诱导的内皮细胞增殖，抑制b-FCF介导 的动脉平滑肌细胞增殖； 阻抑 PDGF)和ET-1的释 放肝素及低分子肝素不依赖于 AT-的非抗凝作用其机制：通过直接活化bFGF受体或促进bFGF与受体的相互作用，通过促进内皮细胞释放一氧化氮(NO)，促进cAMP的形成促进 ATP敏感钾通道活化使血管平滑肌松弛另抑制ET-1
11、的释放，并减弱血管对外源ET-1的反应肝素具有扩张血管和降低血压的作用：对脂质代谢的影响：低分子肝素可以促进脂蛋白脂酶的释放和保护其活性，因而可以降低血脂，而普通肝素无作用调节细胞外基质的代谢：促进内皮细胞表达细胞外基质降解酶t-PA活性，促进肾小球细胞外基质金属蛋白酶MMP-9的表达，从而促进细胞外基质的降解肝素及低分子肝素不依赖于 AT-的非抗凝作用普通肝素与低分子肝素的区别普通肝素 低分子肝素治疗方案 复杂 简单，剂量单一 生物利用度 低 高 半衰期 23h 35h出血倾向 较大 小 血小板减少 易产生 不易骨质疏松 抑制骨形成只只影响骨形成促进骨吸收 降脂作用 无 有 主要作用 灭活a
12、 催化a的灭活不同低分子肝素的比较抗Xa的活性 抗Xa/IIa 性质 产地 剂型 剂量（IU/mg） 立迈青 100 4.0 钙盐 中国兆科 粉剂 2500/5000 克塞 100 3.8 钠盐 法国 水剂 速避林 95 3.6 钠盐 赛诺菲 水剂 0.30.6 法安明 140 2.7 钠盐 瑞典 水剂 5000 栓复新 80 3.5 钠盐 意大利 水剂 0.4 天普洛新 不详 2.54.0 钙盐 中国 水剂 5000 吉派林 不详 34.1 钠盐 中国 水剂 香豆素类华法林抑制肝脏合成凝血酶原、凝血因子X、IX、VII，通过与维生素K的竟争对抗而发挥其药理作用13d才起作用，停药数天后才消失
13、抗凝剂的用法肝素：50100mg/d VD 14d为1疗程低分子肝素：5000u，4060U/Kg,皮下注射 或静点,312月华法林：2.53mg/d低分子肝素治疗增殖性肾炎41例增殖性肾炎:肾病综合征27例,急进性肾炎综合征5例,慢性肾炎综合征9例,均为激素治疗不敏感的患者有中等度以上系膜细胞增殖及不同程度硬化,并有新月体形成、粘连、微血栓及纤维蛋白相关 抗原(FRA)沉积等肾小球内凝血表现病理诊断包括局灶节段肾小球硬化(9例)、新月体肾炎(4例)、膜增殖性肾炎(6例)、IgA肾病 (11例)和狼疮性肾炎(11例)低分子肝素治疗增殖性肾炎表1 尿蛋白和肌酐清除率变化(x sx )组别 例数 尿蛋白(g/24h) 肌酐清除率(ml/min) 对照组 0周 20 5.810.69 59.504.43 4周 20 4.600.71* 62.434.73 8周 14 3.981.10* 58.576.53 12周 7 4.531.49* 57.007.93 观察组 0周 21 6.220.89 50.106.19
