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1、主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原第 八 章医学免疫学u 概述u MHC的基因组成及定位u MHC的遗传特点u MHC分子分布结构功能u HLA与临床医学主要内容主 要 内 容掌握：主要组织相容性抗原、MHC和HLA复合体的概念；MHC分子的组织分布、结构和功能。熟悉：MHC的遗传学特点了解：MHC的基因组成；HLA与临床医学的关系。主要内容目的要求重点：组织相容性抗原、MHC和HLA复合体的概念；MHC分子的组织分布、结构和功能特点。难点：MHC的基因组成；MHC的遗传学特点主要内容重点难点移植物的排斥反应概概 述述组织相容性（histocompatibility）是指器 官或组织移植时供
2、者与受者相互接受的程度 。供体与受体细胞表面组织抗原的特异性决定 。组织相容性抗原（histocompatibility antigen）/移植抗原：代表个体特异性的同种异体抗原。主要组织相容性抗原（Major histocompatibility antigen) ：引起快而强排斥反应的组织相容性抗原。具有参与免疫细胞发育、抗原提呈和识别等重要功能。主要组织相容性复合体（Major histocompatibility complex，MHC): 编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群。n nHLAHLA （human leukocyte antigenhuman leukocyte
3、antigen，人类白细胞抗原），人类白细胞抗原）n n人类的主要组织相容性抗原人类的主要组织相容性抗原n n分布在人体所有有核细胞表面分布在人体所有有核细胞表面n n首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原 研究的最适宜材料来源研究的最适宜材料来源n nHLAHLA复合体复合体n n人类的主要组织相容性复合体（人类的主要组织相容性复合体（MHCMHC）n n位于第位于第6 6号染色体的一组紧密连锁的基因群号染色体的一组紧密连锁的基因群n n编码人类的主要组织相容性抗原（编码人类的主要组织相容性抗原（HLAHLA）第一节第一节HLAHLA复合体的
4、基因结构复合体的基因结构n n位置位置n n第第6 6号染色体短臂，约长号染色体短臂，约长3600kb3600kbn n基因组成基因组成n n自着丝点起，依次为自着丝点起，依次为类基因、类基因、类基因、类基因、类基因类基因一、一、HLA-HLA-类基因类基因位于位于HLAHLA复合体远离着丝粒端复合体远离着丝粒端n n经典经典(HLAa)(HLAa)：HLA-AHLA-A、HLA-BHLA-B、HLA-C HLA-C n n非经典非经典(HLAb)(HLAb)：HLA-EHLA-E、HLA-FHLA-F、HLA-GHLA-G二、二、HLA-HLA-类基因类基因位于位于HLAHLA复合体近着丝粒
5、端复合体近着丝粒端n n经典：经典：HLA-DQHLA-DQ、HLA-DRHLA-DR、HLA-DPHLA-DPn n抗原加工递呈相关基因：抗原加工递呈相关基因：LMPLMP、TAPTAP、HLA-DMHLA-DM、HLA-DOHLA-DO三、三、HLA-HLA-类基因类基因位于位于HLA-HLA-、类基因类基因 之间之间n n补体基因补体基因n nC4AC4A、C4BC4B、C2C2、BfBfn n21-21-羟化酶基因羟化酶基因n nCYP21ACYP21A、CYP21BCYP21Bn n热休克蛋白基因热休克蛋白基因n nHSP70HSP70n n细胞因子基因细胞因子基因n nTNFTNF
6、、LTALTA、LTBLTB第二节第二节 HLAHLA复合体的遗传特点复合体的遗传特点uu高度多态性高度多态性uu单元型遗传单元型遗传uu连锁不平衡连锁不平衡一、一、高度多态性高度多态性（ PolymorphismPolymorphism）n n多态性多态性n n一群体概念，指一随机婚配的人群中，在一特一群体概念，指一随机婚配的人群中，在一特 定基因座位上以稳定频率出现的两种或两种以定基因座位上以稳定频率出现的两种或两种以 上的基因产物上的基因产物n n复等位基因复等位基因n n共显性表达共显性表达HLA基因系统的多态性及一些主要基因座位的等位基因数截至2006年7月，正式命名显示多态性的HL
7、A基因座位有31个，共2320个等位基因。图中所示为常见基因座位的等位基因数。MHCMHC多态性的意义多态性的意义n n利于群体适应复杂多变的环境及应付利于群体适应复杂多变的环境及应付 各种病原体的侵袭，从而维持种群的各种病原体的侵袭，从而维持种群的 生存生存; ;n n实现对机体免疫应答的遗传控制实现对机体免疫应答的遗传控制; ;n n可用于个体识别，但不利于寻找同种可用于个体识别，但不利于寻找同种 移植物供者。移植物供者。Example: If MHC X was the only type of MHC moleculePopulation threatened with extinct
8、ionSurvival of individual threatenedPathogen that evades MHC XMHC XXExample: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and YImpact on the individual depends upon genotypePathogen that evades MHC XMHC XXMHC XYPopulation survivesMHC YYbut has sequences that bind to MHC YMHCMHC多态性的意义多态性的意义
9、n n利于群体适应复杂多变的环境及应付利于群体适应复杂多变的环境及应付 各种病原体的侵袭，从而维持种群的各种病原体的侵袭，从而维持种群的 生存生存; ;n n实现对机体免疫应答的遗传控制实现对机体免疫应答的遗传控制; ;n n可用于个体识别，但不利于寻找同种可用于个体识别，但不利于寻找同种 移植物供者。移植物供者。二、单元型遗传（二、单元型遗传（Haplotype)Haplotype)n nHLAHLA单元型作为一个单位遗传给下一代单元型作为一个单位遗传给下一代n n单元型单元型n n连锁在一条染色体上的基因组合连锁在一条染色体上的基因组合n n基因型基因型n n两个同源单元型构成两个同源单元
10、型构成三、连锁不平衡三、连锁不平衡 （Linkage disequilibriumLinkage disequilibrium）n n指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在 同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异 的现象的现象HLA-DRB1*0901基因频率15.6%HLA-DQB1*0701基因频率21.9%连锁理论频率3.4%（0.1560.219）连锁实际频率11.3%第三节第三节 MHCMHC分子分布、结构及功能分子分布、结构及功能一、一、HLAHLA分子的分布分子的分布n nHLA-HLA-
11、类分子（类分子（HLA-AHLA-A、B B、C C系列）系列）n n广泛分布于有核细胞表面（包括血小板、网织红广泛分布于有核细胞表面（包括血小板、网织红 细胞），但成熟红细胞、神经细胞、成熟滋养层细胞），但成熟红细胞、神经细胞、成熟滋养层 细胞不表达经典细胞不表达经典HLA-HLA-类分子类分子n nHLA-HLA-类分子（类分子（HLA-DPHLA-DP、DQDQ、DRDR系列）系列）n n主要分布于抗原递呈细胞（主要分布于抗原递呈细胞（MM、DCDC、B B细胞等）细胞等） 、胸腺上皮细胞、活化的、胸腺上皮细胞、活化的T T细胞表面细胞表面n n链和链和22微球蛋白经非共价键连接成的异二
12、聚体微球蛋白经非共价键连接成的异二聚体n n链由胞外区、跨膜区和胞内区组成，其胞外区又链由胞外区、跨膜区和胞内区组成，其胞外区又 可分为可分为11，22，33三个结构域三个结构域n n肽结合区肽结合区n n免疫球蛋白样区免疫球蛋白样区n n跨膜区跨膜区n n胞质区胞质区HLA-类分子的结构n n肽结合区肽结合区n n11和和22组成的抗原肽结合槽组成的抗原肽结合槽n n 螺旋和螺旋和片层组成的片层组成的槽状结构槽状结构n n两端封闭两端封闭, ,容纳容纳8-11aa8-11aa的抗原肽的抗原肽n n多态性区多态性区n n链、链、链以非共价键连接的异二聚体链以非共价键连接的异二聚体n n链、链、
13、链分为胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区各链分为胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区各 含含11、22，11、22两个结构域两个结构域HLA-类分子的结构n n肽结合区肽结合区n n11、11组成组成, , 抗原肽结合槽抗原肽结合槽n n 螺旋和螺旋和片层组成的片层组成的槽状结构槽状结构n n两端开放两端开放, ,容纳容纳10-30aa10-30aa的抗原肽的抗原肽n n多态性区多态性区MHCMHC分子分子的功能的功能一、参与加工和递呈抗原一、参与加工和递呈抗原MHCMHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成形成MHCMHC分子分子- -抗原肽复合物抗原肽复合物 以
14、以MHCMHC限制性的方式供限制性的方式供T T细胞识别细胞识别 启动特异性免疫应答。启动特异性免疫应答。MHC分子的肽结合沟抗原肽和抗原肽和MHCMHC分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础* * 锚着残基（锚着残基（anchor residueanchor residue）在抗原肽在抗原肽-MHC-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和以上专司和MHCMHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。* *锚着位（锚着位（pocketpocket）MHC分子抗原结合 槽中与抗原肽锚着 残基相对应的氨基 酸残基称为锚着位
15、 。抗原肽和抗原肽和HLAHLA分子相互作用的特点分子相互作用的特点1 1）专一性：特定的）专一性：特定的MHCMHC分子凭借所需要的锚着分子凭借所需要的锚着 残基选择性结合抗原肽，使二者的结合具有残基选择性结合抗原肽，使二者的结合具有 一定程度的专一性。一定程度的专一性。2 2）决定个体对抗原应答强度的差异性）决定个体对抗原应答强度的差异性* * 不同不同MHCMHC提呈同一抗原分子的不同表位；提呈同一抗原分子的不同表位；* * 同一同一MHCMHC与不同抗原肽结合亲合力不同。与不同抗原肽结合亲合力不同。3 3）包容性：一类）包容性：一类MHCMHC分子可识别并结合含有共分子可识别并结合含有
16、共 同基序的一群抗原肽。同基序的一群抗原肽。二、参与二、参与T T细胞限制性识别细胞限制性识别* * TCRTCR识别抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合识别抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合的同基因型的同基因型MHCMHC分子，此称分子，此称MHCMHC限制性限制性，即即MHCMHC限制限制遗传背景一致的细胞相互作用。遗传背景一致的细胞相互作用。MHCMHC制约相互作用的细胞类型制约相互作用的细胞类型* * CD8CD8T T细胞识别细胞识别MHC-IMHC-I类分子递呈的内源性抗原类分子递呈的内源性抗原肽，此为肽，此为MHC-IMHC-I类识别；类识别；* * CD4CD4T T细胞识别细胞识别MHC-IIMHC-II类分子递呈的外源性抗类分子递
