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1、第三十四章（一）第三十四章（一） -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素概述内酰胺类抗生素概述n n临床上最常用的抗菌药物临床上最常用的抗菌药物n n化学结构中均含有化学结构中均含有-内酰胺环内酰胺环n n具有共同作用机制和耐药机制具有共同作用机制和耐药机制n n典型的典型的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素n n非典型的非典型的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素共同特点内酰胺类抗生素共同特点n n对革兰阳性菌、阴性菌有作用对革兰阳性菌、阴性菌有作用n n对部分厌氧菌有抗菌作用对部分厌氧菌有抗菌作用n n抗菌活性强抗菌活性强n n毒性低毒性低n n适应证广，品种多，临床疗效好适
2、应证广，品种多，临床疗效好典型的典型的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素n n青霉素类青霉素类n n头孢菌素类头孢菌素类第一节 分类、作用机制以及耐药机制非典型的非典型的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素n n碳青霉烯类碳青霉烯类n n头霉素类头霉素类n n氧头孢烯类氧头孢烯类n n单环单环-内酰胺类内酰胺类n n-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂侧链CCCNNHHHOR1CO主要分三类青霉素类，头孢菌素类，非典型的内酰胺类化学结构母核R2R3酰胺酶内酰胺酶作用机制 1、抑制转肽酶的活性，阻止肽聚糖的合成转肽酶 （PBPs）D丙氨酸MurNACMurNACMurNACMurNACMurAC:N乙酰壁氨酸L
3、丙氨酸 D谷氨酸L赖氨酸 甘氨酸D丙氨酸糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物作用机制 1、抑制转肽酶的活性，阻止肽聚糖的合成转肽酶 （PBPs）内酰胺类 抗生素竞争 D丙氨酸MurNACMurNACMurNACMurNAC糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物2、增加细菌胞壁自溶酶的活性内酰胺类 抗生素自溶酶增强活性细菌 内酰胺 类抗生素胞壁代谢改变菌体形态异常自溶酶球形体 丝状体 中隔膨胀细菌裂解死亡对繁殖期细菌作用强，对静止期作用弱。细菌对内酰胺类抗生素的耐药机制1、生成内酰胺酶CCCNNHHHOR3R1R2CO内酰胺酶CCCNNHHHOR3R1R2CO目前已经发现有200多种的内酰
4、胺酶，广谱和窄谱窄谱：特异性强如金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌、部分大肠杆菌只产生青霉素酶 广谱：可水解青霉素和头孢菌素铜绿假单胞杆菌、部分大肠杆菌超强水解酶：含金属的内酰胺酶水解对普通内酰胺酶稳定的碳青霉烯类 G菌：产生量大，分泌到细胞外，多数是青霉素酶 G菌：产生量少，存在于细菌膜内外层之间的胞浆间隙中。G菌和G菌产生的内酰胺酶特点青霉素 结合蛋白内酰胺酶粘肽层细胞壁质膜磷脂青霉素 结合蛋白磷脂外膜质周间隙内酰 胺酶粘肽层脂多糖G细菌G菌蛋白通道2、酶与药物牢固结合内酰胺酶与耐酶的内酰胺类抗生素 结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能 到达PBPs。3、改变PBPs-药物对PBPs的亲和力下降亲
5、和力低的PBPs亲和力高的PBPs内源性耐药亲和力低的PBPs 基因重组耐药菌敏感菌4、改变药物通透性，药物进入减少（1）、细菌外膜通道蛋白数量减少，孔道变小 G菌：药物容易渗入至质膜外层和PBP C菌：药物不易渗入，需通过通道蛋白进入铜绿假单胞杆菌缺乏典型高渗透膜孔蛋白，对各种抗生素具有内源性耐药（2）、药物主动流出加强通过药物泵作用，在药物发挥作用前将药物 泵出，表现为低水平、非特异性的多重耐药。铜绿色假单胞杆菌 大肠杆菌 淋病奈瑟菌5、细菌缺乏自溶酶产生耐受性葡萄球菌 肠球菌可产生抑制作用，无杀菌作用第二节第二节青霉素类抗生素青霉素类抗生素青霉素类抗生素的结构CHCCNNHHOR1CCO
6、SCHCOOHCH3CH36氨基青酶烷酸BAA： 内酰胺环 B：噻唑烷环R的取代，产生天然青霉素、半合成青霉素青霉素类抗生素药理学性质提要 口服类可广泛分布到全身关节液、胸膜液、心包液、胆汁中可达治疗浓度前列腺液、脑组织、眼内液浓度很低多数脂溶性差，不能显著进入活的吞噬细胞 在脑脊液中浓度不恒定正常时不到血浓度1，炎症时可达到5 迅速被排泄T1/2：3090min主要以原形经肾排泄，尿中浓度很高青霉素类药物的不良反应1、过敏反应青霉素青霉噻唑蛋白 青霉烯酸蛋白等过敏反应药疹、皮炎、支气管哮喘、溶血、 血清病、间质性肾炎、过敏性休克等防治措施n n询问用药史及药物过敏史询问用药史及药物过敏史n
7、n避免滥用和局部用药避免滥用和局部用药n n避免饥饿时注射避免饥饿时注射n n初次使用，或间隔初次使用，或间隔2424小时以上，或更换批号小时以上，或更换批号 时，必须做皮试，反应阳性者禁用。时，必须做皮试，反应阳性者禁用。n n注射液现用现配注射液现用现配n n用药时应备有急救器材及药品。用药时应备有急救器材及药品。2、赫氏反应青霉素杀灭的螺旋体释放入血液免疫反应全身不适、寒战、高热、咽痛等， 24h后消失3、毒性反应青霉素脑病 高血钾、高血钠 局部刺激 凝血障碍4、二重感染长期大量服用二、半合成青霉素耐酸不耐酶类：青霉素V 耐酶类：如甲氧西林 广谱类：如氨苄西林、阿莫西林抗铜绿假单胞杆菌类
8、：羧苄西林、哌拉西林抗革兰氏阴性杆菌类：如美西林、替莫西林等青霉素类抗生素分类一、天然青霉素：青霉素G干粉稳定水溶液不稳定易被酸、碱、醇、氧化剂、金属、 热破坏，室温24h后大部分被降解临用前配置，立即用完一、天然青霉素：青霉素G不能口服 易被酶水解，抗菌谱窄钠盐青霉素G的抗菌作用： 多数G球菌（包括需氧、厌氧型）：链球菌、葡萄球菌等 G杆菌：炭疽杆菌、肉毒杆菌等 G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌等 螺旋体： 对大多数G-杆菌作用弱 对以下无效肠杆菌科、假单胞杆菌、不动杆菌、脆弱杆菌、支原体、衣原体、立克次体、病毒等青霉素G的临床应用 螺旋体引起的感染梅毒螺旋体、钩端螺旋体等 革兰氏阳性杆菌菌引起
9、的感染：破伤风、白喉、炭疽 链球菌感染：呼吸道炎症、中耳炎、心内膜炎 脑膜炎双球菌的感染：大剂量治疗1、敏感菌引起的感染2、预防用药 防止风湿热复发 口腔、咽部手术操作 有风湿性心脏病或先天性心脏病患者，用于预防感染性心内膜炎二、口服不耐酶青霉素青霉素V特点： 抗菌谱与青霉素G相同，强度不及青霉素G 吸收个体差异大，给药剂量有限，不宜用于严重感染 主要用于G球菌引起的轻度感染，也用于预防风湿热和感染性心内膜炎三、耐酶青霉素三、耐酶青霉素n n化学结构上较大基团的侧链取代基，通过化学结构上较大基团的侧链取代基，通过 空间结构的位置障碍作用，保护了其空间结构的位置障碍作用，保护了其-内酰内酰 胺环
10、免受胺环免受-内酰胺酶破坏内酰胺酶破坏n n主要代表药物：主要代表药物：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林 、氟氯西林、氟氯西林耐酶青霉素特点耐酶青霉素特点n n耐酶、耐酸，对产青霉素酶的耐药金葡菌耐酶、耐酸，对产青霉素酶的耐药金葡菌 具有强大杀菌作用具有强大杀菌作用 n n作用强度不及青霉素作用强度不及青霉素GGn n主要用于耐青霉素的葡萄球菌所致感染主要用于耐青霉素的葡萄球菌所致感染四、广谱青霉素氨苄西林、阿莫西林 对G菌、G菌均有杀菌作用 对G菌作用与青霉素G相当 对G菌作用优于青霉素G 耐酸可口服 不耐酶，对产酶细菌无效五、抗铜绿假单胞杆菌青霉
11、素铜绿假单胞杆菌（绿脓杆菌） G需氧杆菌，条件致病菌 院内感染的常见病原菌 可感染人体任何部位和组织，常见于烧伤或 创伤部位、中耳、角膜、尿道和呼吸道。也可引起心内膜炎、胃肠炎、脓胸甚至败血症 具有内源性耐药机制缺乏典型高渗透膜孔蛋白可通过药物泵将药物泵出五、抗铜绿假单胞杆菌青霉素羧苄西林、哌拉西林 对细菌胞膜具有强大的穿透作用 对铜绿假单胞杆菌具强大抗菌作用 羧苄西林主要用于变形杆菌和绿脓杆菌感染 哌拉西林在半合成青霉素中，抗菌作用最强，抗菌谱最广 哌拉西林主要用于G菌引起的严重感染 与内酰胺酶抑制剂组成复方制剂，对各产酶菌有效六、抗G杆菌青霉素美西林 只与G肠杆菌的PBP2结合，不与G 菌
12、的PBP结合，抑菌不杀菌。 主要作用于部分肠道G-杆菌。对铜绿假单胞杆菌无效。 用于大肠杆菌及其他敏感肠杆菌科细菌所致尿路感染六、抗G杆菌青霉素替莫西林 机制同美西林。 作用于大部分G杆菌，对铜绿假单胞杆菌无效。 用于大肠杆菌、流感杆菌和卡他莫拉菌所致的尿路和软组织感染第三节 头孢菌素类抗生素R1 CO NHONSCOOHR2临床使用的抗菌素为半合成头孢菌素类头孢烯核 对内酰胺酶稳定性高 抗菌谱广，抗菌作用强 过敏反应少 毒性小（主要为肾脏毒性）头孢菌素和青霉素比较具有的特点头孢菌素分四代依据： 抗菌谱 对内酰胺酶的稳定性 抗G杆菌的活性 肾脏毒性 临床应用第一代头孢菌素第一代头孢菌素主要代表
13、药物主要代表药物n n头孢羟氨苄头孢羟氨苄n n头孢唑啉头孢唑啉n n头孢氨苄头孢氨苄n n头孢噻吩头孢噻吩n n头孢匹林头孢匹林n n头孢拉啶头孢拉啶第一代头孢菌素第一代头孢菌素特点特点n n对对GG球菌敏感（肺炎球菌、链球菌、葡萄球球菌敏感（肺炎球菌、链球菌、葡萄球 菌菌） ，对，对MRSAMRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）不敏感不敏感n n对对GG菌作用强于第二、第三代菌作用强于第二、第三代n n对对GG菌作用弱于第二、第三代菌作用弱于第二、第三代n n对对-内酰胺酶不稳定内酰胺酶不稳定n n对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌
14、氧菌无效n n较强的肾毒性：尤其是头孢唑啉、头孢噻吩较强的肾毒性：尤其是头孢唑啉、头孢噻吩第一代头孢菌素第一代头孢菌素临床应用临床应用n n注射剂用于中度感染和部分敏感菌注射剂用于中度感染和部分敏感菌 引起的严重感染引起的严重感染 n n口服剂用于口服剂用于敏感的革兰阳性菌和阴敏感的革兰阳性菌和阴 性菌引起轻度感染和部分中度感染性菌引起轻度感染和部分中度感染第一代头孢菌素第一代头孢菌素不良反应不良反应n n与青霉素有交叉过敏反应与青霉素有交叉过敏反应 皮疹、皮疹、荨荨荨荨麻疹最常麻疹最常见见见见，过过过过敏性休克罕敏性休克罕见见见见。由于由于 内内酰酰酰酰胺胺环环环环的存在的存在n n肾脏毒性
15、肾脏毒性：大剂量使用，或与氨基糖苷类合用，出现肾大剂量使用，或与氨基糖苷类合用，出现肾 功能障碍。以头孢唑啉、头孢噻吩尤为明显功能障碍。以头孢唑啉、头孢噻吩尤为明显第二代头孢菌素第二代头孢菌素特点特点n n抗菌作用与第一代头孢菌素相仿抗菌作用与第一代头孢菌素相仿n n对革兰阳性菌较第一代弱，对革兰阴性菌有对革兰阳性菌较第一代弱，对革兰阴性菌有 较强的作用较强的作用n n对多数对多数-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定n n对铜绿假单胞菌作用仍较差对铜绿假单胞菌作用仍较差n n肾脏毒性比第一代头孢菌素低肾脏毒性比第一代头孢菌素低第二代头孢菌素第二代头孢菌素代表药物代表药物n n头孢克洛头孢克洛n n头孢孟多头孢孟多n n头孢尼西头孢尼西n n头孢呋新头孢呋新n n头孢雷特头孢雷特第二代头孢菌素第二代头孢菌素临床应用临床应用n n与第一代相同适应症的轻、中度感染与第一代相同适应症的轻、中度感染n n对对GG- -菌菌感染效果较好感染效果较好n n敏感细菌所致的呼吸道、腹腔、尿路、皮肤敏感细菌所致的呼吸道、腹腔、尿路、皮肤 软组织、骨和关节等感染软组织、骨和关节等感染n n大剂量可用于细菌性脑膜炎的治疗大剂量可用于细菌性脑膜炎的治疗第三代头孢菌素第三代头孢菌素特点特点n n对对GG- -杆菌的作用强于第一、第二代头孢菌素，杆菌的作用强于第一、第二代头孢
