药物性肝病的诊治及研究进展

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1、药物性肝病的诊治研究进展药物性肝损(drug - induced liver injury , DILI) 由于药物或其代谢产物引起的肝细胞损害，可以发 生在原来没有肝脏疾病的人群或以往就有肝脏疾病的病 人，在使用某种药物后发生不同程度的肝细胞损害。随着新药不断的研发和应用于临床，药物性肝病 的发病率也在逐年升高。肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官药物及其代谢产物在肝脏浓度较高各种途径摄入的药物 肝（首次通过作用）有毒物质 无毒物质无毒母体药物 有毒反应性中间代谢产物肝增毒作用肝损害肝肝概 述肝脏药物代谢与影响因素进入21世纪，药品

2、+保健品3万种加上食品添加剂和环境污染物人类暴露于6万种以上化学物质威胁中影响药物代谢因素个体差异：最高血浆浓度，达Cmax时间，半减期饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca+）,茶（鞣酸）药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄概 述在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害发生率 10%15%， 暴发性肝衰竭5%。美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。暴发性肝 衰竭者中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量 病死率达50%以上。日本：1964年1973年，发生率增加10倍。法国：药物性肝病占肝炎患者的10%，其中40%肝损 伤患者年龄超过50岁。流行病学6近年我国药物性肝损伤发病率逐年上升消化协会

3、肝胆学组急性药物性肝损伤临床监测的共识意见（06年） 流行病学国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热。药源性肝损概 述美国美国15152525的爆发性肝功能衰竭由的爆发性肝功能衰竭由 药物不良反应引起，病死率高达药物不良反应引起，病死率高达505050% 死亡 药物性15- 25概 述广州市第八人民医院DILIDILI发病率：发病率： 我院近我院近6 6年住院病人资料显示药物性肝病近年来有明显年住院病人资料显示药物性肝病近年来有明显 递增趋势，后递增趋势，后3 3年（年（181181例）比前例）比前3 3年（年（6161例）增多近例）增多近3 3

4、 倍。占同期急性肝病的倍。占同期急性肝病的14.3314.33。 与与20032003年郭庆英等报道的药物性肝病发病率为年郭庆英等报道的药物性肝病发病率为9.709.70相相 比有明显上升趋势。比有明显上升趋势。发病率升高的发病率升高的原因原因： 近年来结核的发病率有上升趋势，同时因环境污染加近年来结核的发病率有上升趋势，同时因环境污染加 剧及不良生活习惯等因素肿瘤的发病率升高。剧及不良生活习惯等因素肿瘤的发病率升高。 近年来应用于临床的药物和保健药品的种类及数量亦近年来应用于临床的药物和保健药品的种类及数量亦 有明显增多，人们没病都服药，本组病例中就有多例是有明显增多，人们没病都服药，本组病

5、例中就有多例是 服用服用“ “排毒养颜胶囊，美容抗衰老药，减肥药排毒养颜胶囊，美容抗衰老药，减肥药” ”等保健药等保健药 致肝损害。致肝损害。肝损害构成比（%）西药55中草药45203203例药物性肝损害的相关药物例药物性肝损害的相关药物肝损害构成比(%)抗生素（包括抗真菌药） 降血糖类药 抗甲亢药 解热镇痛药（包括抗风湿） 抗结核类 镇静、抗惊厥类 抗肿瘤药 心血管药 其他24.1 17.0 11.6 9.8 8.9 7.1 6.3 6.3 8.9概 述病因分析：病因分析：此组资料显示药物性肝病涉及药物的种类很多，此组资料显示药物性肝病涉及药物的种类很多， 几乎包括临床各科用药。几乎包括临床

6、各科用药。 其中以抗结核其中以抗结核(30.58%)(30.58%)，抗肿瘤药物，抗肿瘤药物(21.49%) (21.49%) ，保健药物及中药，保健药物及中药(17.77%)(17.77%)引起的较多，引起的较多，( (其它其它 见表见表) )。这与近年来结核病及肿瘤的发病率升高及人们喜这与近年来结核病及肿瘤的发病率升高及人们喜 欢服用保健药物等有关。欢服用保健药物等有关。引起药物性肝病的药物种类引起药物性肝病的药物种类1:1:抗结核类抗结核类 7474（30.58%30.58%）7 7：其他类：其他类 1111（4.554.55） 利福平利福平 异烟肼异烟肼 乙胺丁醇乙胺丁醇 抗风湿（芬布

7、芬，消炎痛）抗风湿（芬布芬，消炎痛）3 3（1.241.24） 2 2：抗肿瘤类：抗肿瘤类 5252（21.49%21.49%） 前列康（康恩贝）前列康（康恩贝） 2 2（0.830.83） 环磷酰胺环磷酰胺 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 心血管药（胺碘酮）心血管药（胺碘酮） 1 1（0.410.41） 5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 卡铂卡铂 顺铂顺铂 抗震颤麻痹抗震颤麻痹 ( (多巴丝肼多巴丝肼) 1) 1（0.410.41） 3 3：中药类：中药类 4343（17.77%17.77%） 抗麻风药物抗麻风药物 1 1（0.410.41） 治疗恶性肿瘤治疗恶性肿瘤 、子宫肌、子宫肌 去痛片去痛片( (索米痛片

8、索米痛片) 1) 1（0.410.41） 瘤、皮肤病及用于排石及瘤、皮肤病及用于排石及 毒品毒品 ( (海洛因海洛因) 1) 1（0.410.41） 减肥等的复方中药部分含减肥等的复方中药部分含 麻醉药物麻醉药物( (甲氧氟烷甲氧氟烷) 1) 1（0.410.41） 黄药子及苍耳子等黄药子及苍耳子等 8 8：抗精神病类：抗精神病类 1010（4.134.13） 4 4：抗甲亢类：抗甲亢类 1414（5.795.79） 百忧解（氟西汀）奋乃静百忧解（氟西汀）奋乃静 甲硫咪唑甲硫咪唑 丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶 氯丙嗪氯丙嗪 三唑安定三唑安定 5 5：降脂、养颜类：降脂、养颜类 1414（5.795.7

9、9） 9 9：抗癫痫类：抗癫痫类 6 6（2.482.48） 力平脂（非诺贝特）氯贝丁酯力平脂（非诺贝特）氯贝丁酯 卡马西平（酰胺咪嗪）卡马西平（酰胺咪嗪） 丙戊酸纳丙戊酸纳 排毒养颜胶囊排毒养颜胶囊 及洛伐他汀等及洛伐他汀等 1010：抗糖尿病类：抗糖尿病类 4 4（1.651.65） 6 6：性激素类：性激素类 11(4.55%) 11(4.55%) 达美康达美康 优降糖优降糖 降糖灵（苯乙双胍）降糖灵（苯乙双胍） 口服避孕药口服避孕药 黄体酮黄体酮 康力龙康力龙 1111：抗生素类：抗生素类 3 3（1.241.24） 司坦唑醇）司坦唑醇） 甲基睾丸酮甲基睾丸酮 氯霉素氯霉素 罗红霉素罗

10、红霉素 酮康唑酮康唑肝毒性药物细胞结构破坏细胞膜破坏、膜流动性下降胆盐摄取下降谷胱甘肽合成下降肝细胞发病基础中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖，可复制特异体质性：不可预测，非剂量依赖，不可复制分为：过敏（免疫）性:多伴过敏症状(18周,甚至停药后34周出现)代谢性: 与药酶遗传多态性相关（最长可达1年）药物性肝损害机制药物性肝损害机制（一）免疫特异质临床依据：临床依据：（1 1）用药后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；）用药后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；（2 2）嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、药物相关非器官）嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、药物相关非器官特异性的自身抗体阳性

11、特异性的自身抗体阳性（3 3）肝组织学有嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等）肝组织学有嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等试图针对某药物试图针对某药物/ /药物代谢产物寻找其相应特异抗体或致敏药物代谢产物寻找其相应特异抗体或致敏T T细细胞，多未获结果，可能未知半抗原胞，多未获结果，可能未知半抗原/ /药物代谢中间产物仅短暂药物代谢中间产物仅短暂存在存在（二）代谢特异质：药酶遗传多态性造成代谢能力低下，中间代谢产物蓄积多数给药时间较长出现,不伴过敏症药物药物代谢酶一直是研究的重要靶点1.药物或其代谢产物直接损伤肝脏。2.特异体质性或免疫介导肝损伤。 过敏反应 自身免疫性肝炎 遗传代谢缺陷发病机制发病机制脂溶

12、性水溶性第一相反应P450，氧化、还原、水解加入-OH、-COOH、-NH2、-SH 水溶性化合物第二相反应（结合反应）（氧化反应）葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物胆汁排泄原形肾脏排泄原形分子量300第三相反应（转运反应）转运蛋白药物药物肝内代谢药物进入肝细胞损害细胞器（线粒体、微粒体等）代谢激活 （第一相反应）活性中间体CYP450遗传因素细胞坏死 环境因素脂质过氧化共价结合 蛋白质膜功能损害酶功能损害灭活解毒 （第二相反应）谷胱甘肽S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化水解酶稳定代谢产物获得抗原性基因突变变态反应癌变，致畸从肾脏，皮肤，乳汁排出体外非免疫机制免疫机制细胞坏 死