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1、生物制剂的应用生物制剂的应用詹宇红詹宇红n n生物制剂是通过生物工程方法制造的生物生物制剂是通过生物工程方法制造的生物 大分子，能拮抗特定致病性靶分子，以期大分子，能拮抗特定致病性靶分子，以期 靶向性地阻断疾病的发生和发展进程。靶向性地阻断疾病的发生和发展进程。Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.依那西普依那西普n n是一种人工合成的可溶性是一种人工合成的可溶性 TNF-TNF-受体抗体受体抗体 融合蛋白，通过特异性地与融合蛋白，通过特异性地与 TNF-TNF-结合竞结合竞 争性地阻断争性地阻断TNF-TNF-与细胞表面的与细
2、胞表面的 TNF-TNF-受体受体 结合，从而阻断体内过量的结合，从而阻断体内过量的TNF- TNF- 、抑制、抑制 由由 TNF-TNF-受体介导的异常免疫反应及炎症受体介导的异常免疫反应及炎症 过程，但不能溶解产生过程，但不能溶解产生 TNF-TNF-的细胞。的细胞。依那西普依那西普n n该药平均半衰期为该药平均半衰期为102 h102 h，以每周，以每周2 2 次、成人次、成人 每次每次 25 mg 25 mg 皮下注射方案用药（亦可每周皮下注射方案用药（亦可每周1 1 次次50 mg 50 mg 皮下注射）皮下注射） ，但对，但对4 4 17 17 岁患者的岁患者的 用量为每次用量为每
3、次0.4 mg/kg0.4 mg/kg且最高不超过且最高不超过 25 mg25 mg。依那西普依那西普n n适应症：对经适应症：对经 MTX MTX 治疗疗效不佳的活动性治疗疗效不佳的活动性 RA RA 患者患者n n联合联合MTX MTX 和依那西普治疗的临床疗效显著和依那西普治疗的临床疗效显著 优于单用依那西普。优于单用依那西普。依那西普依那西普n n为注射部位反应、感染和头痛，其中注射为注射部位反应、感染和头痛，其中注射 部位反应包括红斑和瘙痒，常在规律用药部位反应包括红斑和瘙痒，常在规律用药3 3 个月后消失。个月后消失。 该药国内已有生物类似物该药国内已有生物类似物 “ “益益 赛普
4、赛普” ”、“ “恩利恩利” ”和和“ “强克强克” ” 。益赛普益赛普足量治疗长病程足量治疗长病程RA RA 2 2周快速起效周快速起效胡大伟，鲍春德，陈顺乐等，中华风湿病学杂志 2005; 9: 664-6中国随机双盲多中心研究显示 益赛普在治疗2周时即可观察到ACR20达标率显著优于MTX* 相比MTX治疗组 P3.2 预后不良因素包括：机体功能受限、关节外表现、类风湿因子或抗CCP抗体阳性，以及放射学显示骨侵蚀疗效不佳疗效不佳疗效不佳或发生任 意不良事件发生严重不良事件疗效不佳或发生非严重不良事件疗效不佳加入或转换为TNF拮抗剂转换为TNF抑制剂或非TNF生物制剂转换为非TNF生物制剂
5、疗效不佳转换为其他类型的TNF拮抗剂或非TNF生物制剂低活动度伴预后不良因素或中高活动度低活动度无不良预后长病程长病程RARA患者的治疗选择患者的治疗选择Singh, et al. Arthritis Care & Research 2012, 64(5):625-9DMARD单药治疗MTX单药或DMARD联合治疗疗效不佳加入或转换 ABA或RTX酌情加入MTX HCQ或LEF加入或转换 DMARDRA：类风湿关节炎； 中高疾病活动度：DAS283.2 预后不良因素包括：机体功能受限、关节外表现、类风湿因子或抗CCP抗体阳性，以及放射学显示骨侵蚀疗效不佳疗效不佳疗效不佳或发生任 意不良事件发生
6、严重不良事件疗效不佳或发生非严重不良事件疗效不佳加入或转换为TNF拮抗剂转换为TNF抑制剂或非TNF生物制剂转换为非TNF生物制剂疗效不佳转换为其他类型的TNF拮抗剂或非TNF生物制剂低活动度伴预后不良因素或中高活动度低活动度无不良预后低疾病活动度，伴预后不良因素 或 中高疾病活动度DMARD单药或联合，治疗3个月n n依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗治依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗治 疗疗 RARA的疗效相当，单用的疗效至少不逊于的疗效相当，单用的疗效至少不逊于 单用单用MTXMTX、而与、而与MTXMTX联合用药则可显著控联合用药则可显著控 制病情并延缓关节炎的影像学进展，故成制病情
7、并延缓关节炎的影像学进展，故成 为具有代表性的生物制剂类缓解病情抗风为具有代表性的生物制剂类缓解病情抗风 湿药（湿药（DMARDDMARD）。）。生物制剂与强直性脊柱炎生物制剂与强直性脊柱炎n nTNFTNF抑制剂治疗抑制剂治疗ASAS总有效率在总有效率在50-75%50-75%，治，治 疗疗6-126-12周有效者可继续使用，长期疗效有待周有效者可继续使用，长期疗效有待 观察。观察。ASASASAS推荐推荐 TNFTNF抑制剂是抑制剂是NSAIDsNSAIDs治疗失败后的首选治疗失败后的首选ASAS TNFASAS TNF抑制剂治疗抑制剂治疗 SpASpA推荐最短疗程：推荐最短疗程：1212
8、周周治疗对象 符合AS纽约修订版分类标准或 ASAS中轴SpA分类标准NSAIDs治疗疗效欠佳： 2种NSAIDs充分治疗4周无效TNF拮抗剂治疗 评估时间：12周n nASASASAS建议疾病活动度高的患者直接使用包建议疾病活动度高的患者直接使用包 括依那西普在内的括依那西普在内的 TNF TNF 抑制剂，没有证据抑制剂，没有证据 支持治疗中轴型患者时，支持治疗中轴型患者时，DMARD DMARD 的使用必的使用必 须先于须先于 TNFTNF抑制剂或与抑制剂或与 TNF TNF 抑制剂合用。抑制剂合用。ACRACR对对ASAS治疗推荐治疗推荐n n1. 1. 对活动性对活动性ASAS，强烈推
9、荐使用非甾类抗炎药。，强烈推荐使用非甾类抗炎药。n n2. 2. 对活动性对活动性ASAS，当非甾类抗炎药疗效不理想时，当非甾类抗炎药疗效不理想时 ，强烈推荐使用，强烈推荐使用TNFTNF抑制剂。抑制剂。n n3. 3. 除非患者合并炎症性肠病或复发性虹膜炎，除非患者合并炎症性肠病或复发性虹膜炎， 以以TNFTNF抑制剂治疗活动性抑制剂治疗活动性ASAS在选择上没有优先推在选择上没有优先推 荐。荐。n n4. 4. 当成人当成人ASAS合并炎症性肠病或复发性虹膜炎，合并炎症性肠病或复发性虹膜炎， 强烈推荐使用单抗类强烈推荐使用单抗类TNFTNF抑制剂。抑制剂。n n5. 5. 强烈反对糖皮质激
10、素全身使用来治疗成人强烈反对糖皮质激素全身使用来治疗成人ASASTNF-TNF-抑制剂的不良反应抑制剂的不良反应n n1 1）感染、结核）感染、结核n nRARA患者接受患者接受 TNF-TNF-抑制剂治疗后容易继发抑制剂治疗后容易继发 感染性疾病，是基线水平的感染性疾病，是基线水平的 2 2倍，结核病患倍，结核病患 病率是基线水平的病率是基线水平的4 4 倍。倍。n n需要在使用需要在使用TNF-TNF-阻滞剂前常规进行结核菌阻滞剂前常规进行结核菌 素试验。并对阳性患者行素试验。并对阳性患者行T-spotT-spot试验。试验。n n结核预防与管理专家建议组建议结核预防与管理专家建议组建议
11、，对存在，对存在 潜潜 在结核感染的患者在结核感染的患者 ，在使用，在使用TNF-TNF-阻滞阻滞 剂前剂前 ，需要预防性抗结核治疗，需要预防性抗结核治疗4 4周。周。n n2 2）诱发恶性肿瘤）诱发恶性肿瘤n nTNF-TNF-在肿瘤发生中起着监视作用，抑制其在肿瘤发生中起着监视作用，抑制其 可能会提高肿瘤发生的危险性。可能会提高肿瘤发生的危险性。n n3 3）发生神经脱髓鞘病。美国）发生神经脱髓鞘病。美国 FDA FDA 不良反不良反 应报告系统曾报告，接受依那西普和英夫应报告系统曾报告，接受依那西普和英夫 利昔单抗治疗患者中有少数人发生了神经利昔单抗治疗患者中有少数人发生了神经 脱髓鞘病
12、和多发性硬化症。脱髓鞘病和多发性硬化症。n n4 4）慎用于充血性心力衰竭患者。）慎用于充血性心力衰竭患者。n n5 5）其他不良反应有白细胞减少、中性粒细）其他不良反应有白细胞减少、中性粒细 胞减少、胞减少、 全血细胞减少、局部反应、全血细胞减少、局部反应、 过敏过敏 、心包积液、皮肤及全身性血管炎等。、心包积液、皮肤及全身性血管炎等。ACRACR在肝炎、肿瘤、心衰患者在肝炎、肿瘤、心衰患者 中使用生物制剂的建议中使用生物制剂的建议n n肝炎肝炎n n急性乙型肝炎伴核心抗体阳性建议阿巴西急性乙型肝炎伴核心抗体阳性建议阿巴西 普普n n丙型肝炎推荐依那西普丙型肝炎推荐依那西普n n未治疗的慢性
13、乙肝和已治疗但肝功能未治疗的慢性乙肝和已治疗但肝功能Child-Child- B B级以上，不推荐任何生物制剂级以上，不推荐任何生物制剂n n肿瘤肿瘤n n5 5年前经治的实体肿瘤和非黑色素瘤，推荐年前经治的实体肿瘤和非黑色素瘤，推荐 任何生物制剂任何生物制剂n n5 5年内经治的实体肿瘤和非黑色素瘤，年内经治的实体肿瘤和非黑色素瘤，5 5年前年前 经治的黑色素瘤和经治的恶性淋巴瘤推荐经治的黑色素瘤和经治的恶性淋巴瘤推荐 利妥昔单抗。利妥昔单抗。n n心衰心衰n n纽约心脏病分会纽约心脏病分会 classIII classIII 或或IV IV 且射血分数低且射血分数低 于于50%50%的不推荐使用的不推荐使用TNFTNF抑制剂抑制剂 。n n谢谢！谢谢！
