痛风的研究进展

《痛风的研究进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《痛风的研究进展（37页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、痛风的研究进展痛风的研究进展天津中医药大学第一附属医院内科特需 杨锡燕 主任概述概述（一） 定义n痛风(gout)为嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄障碍 所致血尿酸增高的一组异质性疾病。临床特点 是高尿酸血症、急慢性痛风关节炎、急慢性泌 尿系尿酸结石、尿酸性肾病、痛风石和痛风结 节。近年研究表明尿酸是代谢综合征的重要组 成部分，高尿酸是心脑肾疾病发病和进展的重 要原因。本病属于中医学中的痹证范畴。（二）流行病学n 高尿酸血症是痛风的最重要的发病因素，其 他因素尚有：种族、性别、年龄、遗传、饮 食、社会生活、文化状况和精神应激等，一 般认为上述危险因素都是通过血尿酸浓度或 通过改变关节局部条件，有利

2、于尿酸结晶在 关节内形成而起作用的。 （1）痛风发病率与饮食密切相关 n约半数痛风患者超过理想体重或肥 胖，34患者伴有高脂血症，特别 是高甘油三酯血症。高蛋白饮食可 增加尿酸合成。 n酗酒影响较饮食更为明显。常食海 鲜、嗜酒者高尿酸血症的患病率为 不食者的2.25和2.37倍。尤其是嗜酒 可能是男性尿酸水平和发病率较高 的相关因素之一。 （2）性别及年龄对血尿酸值的影响 n青春期前的男子血尿酸平均值为198umol/L， 青春 期以后，男性血尿酸值增加较女性快，维持高峰恒 态，为312umol/L。中年后逐渐增高，于50岁达到 顶峰。 n青春期后，女性血尿酸值上升不明显，于更年期后 才迅速上

3、升达到与男性相似的血尿酸值，这可能是 由于雌激素对肾脏排泄尿酸有促进作用。 n原发性痛风多见于中、老年人，大多在40岁以上发 病，男性占95%以上，女性多见于更年期后发病， 常有家族遗传史。 （3）痛风的发病率与地区和种族有关n在西方国家，痛风是40岁以上男性最常 见的炎性关节疾患，而在我国人群中本 病所占比例相对要小。 n新西兰毛利族成年男性痛风发病率高达 8%，而新西兰的白种人发病率仅有0.5 。 （三）现代医学对痛风的分类 n原发性痛风n继发性痛风n特发性高尿酸血症 1.原发性痛风 (1)尿酸排泄减少n肾小球尿酸滤过减少、肾小管重吸收增多、 肾小管尿酸分泌减少以及尿酸盐结晶在泌尿 系统沉

4、积。n痛风患者中80 -90%的个体具有尿酸排泄障碍 ，而且上述异常都不同程度地存在，但以肾 小管尿酸的分泌减少最为重要，而尿酸的生 成大多数正常。 02%50%812%肾小球近曲小管100%再吸收分泌再吸收(2)尿酸生成增多 n若限制嘌呤饮食5天后，如每日尿酸排出超过 3.57mmol/L(600mg)，可认为是尿酸生成过多 。 n导致尿酸生成增多的主要原因酶的 缺陷。 嘌呤代谢简图核酸与磷酸ATPPRPPPRPP合成酶 谷氨酰酶APRTPRA次黄嘌呤核苷酸鸟嘌呤核苷酸核酸腺嘌呤核苷酸核酸鸟嘌呤核苷鸟嘌呤次黄嘌呤核苷次黄嘌呤腺嘌呤核苷黄嘌呤尿酸XOXOHGPRT1、PRPP（1-焦磷酸-5-

5、磷酸核糖）合成酶活性 增高。 2、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转换酶部分 缺乏，使鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸及 次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核苷酸减少， 以致对嘌呤代谢的负反馈作用减弱。 3、黄嘌呤氧化酶活性增加，加速次黄嘌 呤转变黄嘌呤，黄嘌呤转变为尿酸。 2.继发性痛风 n肾脏疾病致尿酸排泄减少n骨髓增生性疾病致尿酸生成增多n某些药物抑制尿酸的排泄 3.特发性高尿酸血症 n一种原因不明的无症状性高尿酸血症 （四）中医对痛风的认识n现代医学之痛风与中医的历节病(或称历 节风、白虎病、白虎历节风)相类似。n在中医文献中“历节”和“痛风”统属于痹 证范畴，痛风一证，灵枢谓之“贼风 ”，素问谓之“痹”，金匮名

6、曰“ 历节”，后世更名白虎历节 。 n目前认为历代医家所论的痛风不能等同于现 代医学的痛风，仅与现代的痛风性关节炎有 类似之处。 n多数医家认为痛风根据其临床表现，以急慢 性关节炎为表现时，应属于中医学的痹症、 痛风、白虎历节的范畴；在以尿路结石、肾 结石为主要表现时，当属于淋证、石淋、腰 痛范畴；在以肾脏病变、肾功能不全为主要 表现时，则属于腰痛、虚劳、水肿、关格之 类。 病因与病机一、西医n原发性痛风的病因约1一2是由于酶 缺陷引起的，而大多数尚未阐明。n继发性者可由肾脏病、血液病及药物等 多种原因引起。 n病机为尿酸盐结晶在组织内沉积造成痛 风的组织学改变。但高尿酸血症者仅一 部分发展为

7、临床痛风，确切机制未明。二、中医n内因先天禀赋不足和正气亏虚 n外因风、寒、湿、热之邪 n病机脾肾功能失调，脾虚或脾胃湿热， 湿浊排泄减少，痰湿流注经脉关节，内而留 滞脏腑 性质本虚标实脾肾亏虚，脾运失调，脏腑蕴热 湿浊、毒邪、痰瘀 临床症状与体征 （一）无症状期 n仅有血尿酸持续性或波动性增高n男性和绝经后女性的血尿酸大于420mol/L（ 7.0mg/dl）、绝经前女性的血尿酸大于 350mol/L（5.8mg/dl）称为高尿酸血症。（二）急性关节炎期痛风的首发症状n常午夜起病，因疼痛而惊醒，突发下肢远端单一关 节红、肿、热、痛和功能障碍，最常见为足拇趾及第 一跖趾关节，90为单关节。n可

8、有发热，血白细胞增高，血沉增快。n初次发作常呈自限性，一般经1-2天或多至几周后可 自行缓解，受累关节局部皮肤出现脱屑和瘙痒。 n高尿酸血症。n关节液白细胞内或痛风石针吸活检有尿酸盐结晶。（三）痛风石及慢性关节炎期 n痛风石可发生于任何关节、肌腱和关节 周围软组织，导致骨、软骨的破坏及周 围组织的纤维化和变性。是痛风的一种 特征性损害。n通常多关节受累，且多见于关节远端， 受累关节可表现为以骨质缺损为中心的 关节肿胀、僵硬、畸形，无一定形状且 不对称，严重时痛风石处皮肤发亮、菲 薄、容易向皮肤表面破溃，并有豆渣样 的白色物质排出。一般见于耳轮、跖趾 、指间和掌指等处。（四）肾病变 (1)痛风性

9、肾病n痛风性肾病是痛风特征性的病理变化之一。n早期为间歇性蛋白尿，随着病情的发展，蛋白尿转 变为持续性，肾浓缩功能受损，出现夜尿增多、等 渗尿。n晚期可发生肾功能不全，表现为浮肿、高血压、血 尿素氮和肌酐升高，最终可因肾衰竭或合并心血管 病而死亡。 (2)尿酸性尿路结石n约20-25%的痛风患者有尿酸结石，呈泥沙样结石， 常无症状，较大者有肾绞痛、血尿。 （五）高尿酸血症与代谢综合征 n高尿酸血症患者常伴有肥胖、冠心病、血脂异常、 高血压、糖耐量减低及2型糖尿病，统称代谢综合征 。n目前认为，原发性痛风可显著加重动脉粥样硬化的 发展，使痛风患者心肌梗死、脑卒中、周围血管阻 塞的发生率显著增高。

10、 临床中医分型（1）湿热壅盛型：关节剧痛突然发作，多在夜间发作。关节红肿热痛 ，得冷则舒，痛不可触。或发热，大便秘结，小便 黄赤，舌红苔黄腻，脉弦数或滑数。 （2）风寒湿盛型：关节肿痛，屈伸不利，或见皮下结节或痛风石。风 邪偏盛则关节游走疼痛或恶风发热等；寒邪偏盛则 关节冷痛剧烈，痛有定处；湿邪偏盛者，肢体关节 重着疼痛，痛有定处，肌肤麻木不仁，舌苔薄白或 白腻，脉弦紧或濡缓。（3）瘀血阻络型：关节持续疼痛，夜间尤甚，痛不可近，局部 肿胀，可见畸形，关节僵硬，活动不利。面 色暗滞，舌紫暗，苔薄白，脉弦涩。 （4）痰瘀互结型：皮下硬结，触之不痛皮色不变，或溃破形 成瘘管。舌质暗红有瘀斑，苔厚腻，

11、脉沉滑 。（5）膀胱湿热型：尿中时挟砂石，小便困难，尿频，尿急，尿 道涩痛，甚则血尿。舌红，苔黄脉数。 （6）脾肾阳虚型：气短乏力，纳呆呕恶，腹胀便溏，腰膝痿软 ，畏寒肢冷，面部及下肢浮肿，面色胱白， 舌苔簿白，脉沉细无力。关于痛风研究的新理论n尿酸性肾病又称高尿酸血症肾病、痛风性肾 病和尿酸盐肾病，主要致病原因是血尿酸浓 度过高，在肾脏形成尿酸盐结晶，以肾髓质 病变为主，伴有或不伴有痛风关节炎发作。n近来研究表明尿酸升高的初期，肾脏没有尿 酸盐结晶形成，但已经出现肾脏内分泌功能 、血流动力学的改变、肾内高压和肾间质的 纤维化表现。n近来的一些研究还证实高尿酸对心、肾有直接的致 病作用，是慢性

12、肾脏疾病进展的独立危险因素，对 肾功能的影响风险高于蛋白尿，是终末期肾病的独 立预测因素，特别是女性患者。n研究者近来提出重新评价血尿酸在肾脏疾病进展中 的作用及找到安全可行的治疗模式势在必行。高尿 酸血症早期引起肾小球入球动脉高压可以通过降尿 酸治疗改善，但是随着病情的进展血压将由肾脏独 立调节，降尿酸治疗不再对血压调节起作用；有人 提出高尿酸血症导致的肾纤维化具有可逆性。因此 早诊断早治疗具有重要的意义。现代机理研究 n（1）损伤血管内皮细胞：n尿酸通过增加NONO的灭活和抑制内皮细胞的增的灭活和抑制内皮细胞的增 殖加速内皮细胞损伤。殖加速内皮细胞损伤。n n（2 2）损伤血管平滑肌细胞）

13、损伤血管平滑肌细胞：n n尿酸刺激血管平滑肌细胞的增殖和细胞因子尿酸刺激血管平滑肌细胞的增殖和细胞因子 的释放，引起动脉高压、血管平滑肌肥大、的释放，引起动脉高压、血管平滑肌肥大、 肾小管间质纤维化和肾小球内高压，肾小管间质纤维化和肾小球内高压，导致肾导致肾 脏血管收缩。脏血管收缩。n（3）影响肾脏血流动力学和内分泌功能：n血尿酸是血管受累的重要标志物。高尿酸损伤肾前 动脉的自调节系统，导致肾小球内高压；血管壁增 厚导致血管闭塞引起严重的血管收缩，动脉高压和 局部缺血是导致肾间质小管炎症反应和纤维化的 潜在因素 。尿酸影响肾髓质内分泌功能，2%氧嗪 酸诱导的轻度高尿酸血症大鼠模型4周时肾脏组织

14、没 有尿酸结晶，免疫组化提示已经有肾脏纤维化，肾 素合成增加、致密斑一氧化氮合成酶（NOS1） 和NOS3表达降低，证实轻度高尿酸血症对肾脏损 害通过刺激RAS系统和抑制NOS1等非结晶途径实 现。n n（4 4）可溶性尿酸）可溶性尿酸作为前炎性介质作为前炎性介质，刺激单核，刺激单核 细胞产生白介素（细胞产生白介素（IL-1IL-1）、）、IL-6IL-6、肿瘤坏死、肿瘤坏死 因子因子-a-a（TNF-aTNF-a），上调人血管平滑肌细胞和），上调人血管平滑肌细胞和 内皮细胞内皮细胞C C反应蛋白反应蛋白mRNAmRNA的表达。这些研的表达。这些研 究表明究表明可溶性尿酸具有致病作用，并发生在

15、可溶性尿酸具有致病作用，并发生在 疾病的早期疾病的早期。临床研究发现患者出现高血压。临床研究发现患者出现高血压 、微量蛋白尿和、微量蛋白尿和NAG(N-NAG(N-乙酰乙酰-B-B-氨基葡萄糖氨基葡萄糖 苷酶）的升高证实，肾脏在早期受累，尿酸苷酶）的升高证实，肾脏在早期受累，尿酸 排泄的能力进一步恶化，形成恶性循环。排泄的能力进一步恶化，形成恶性循环。痛风研究的新治法痛风研究的新治法 n1.解决痛风急性关节炎给患者带来的痛苦：目前主 要靠非甾体类抗炎药，中药和外用药也可以加快疼 痛缓解。n2.长期降尿酸治疗造成的损伤：药物主要有别嘌醇 和苯溴马隆，两者对大多数患者有效，但是副作用 也会在治疗中

16、产生，而且相当广泛，阻碍持续用药 。中西医结合治疗可以一定程度上起到降尿酸的作 用。 n3.治疗和预防痛风肾病的发生和发展：实验研究采 用ACEI药物作为阳性药物观察尿酸造成的肾损害有 一定疗效，但临床使用和报道还较少。这些现状给 了中医药很大的空间和机遇。n目前，对痛风治疗，从血分论治得到许多医家的共 识。痛风日久必入血络，通过活血化瘀，以开通脉 络 ，消除淤积，达到止痛的目的。现代研究亦认识 到活血化瘀药物的疗效机制主要是改善微循环、抗 炎、免疫调节和抑制结缔组织增生，这对痛风抗炎 以及降低血尿酸有很大作用。n痛风关节炎的治疗大多认为其属于中医痹症的范畴 ，也有认为与中医脚气病相通，从治疗的现状来看 两者兼而有之。中医认为五体痹症日久必导致五脏 痹，这一病情发展趋势与痛风长期控制不良导致肾 脏、心血管疾病具有一致性。n目前认为尿酸性肾病属于中医痹症、淋证、尿血、 腰痛、水肿、关格、癃闭、虚劳等范畴，病机以脾 肾不足为本，湿浊热毒瘀血痰浊为标，标本兼治是 临床常用治则。痛风病防治中心简介痛