丙肝标准治疗

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1、丙肝的治疗策略抗病毒治疗学习目标掌握丙肝抗病毒治疗的标准方案 了解丙肝基因型的重要意义 了解丙肝病毒学应答的模式 了解EVR的预测价值病例1患者男，48岁，1年前常规体检发现肝功能谷丙转氨酶异常 （58 IU/L），进一步检查发现，HCV抗体和HCV RNA皆阳 性，追诉病史，患者25岁时，曾因尺骨骨折手术治疗输血。 诊断为慢性丙肝。由于后续检查肝功能均在正常范围之内， 且患者忙于工作就未进行治疗，仅仅是定期进行了肝功能检 查。问题1 治疗前还需要进行什么检查？需要向患者进行哪些解释 和说明，还需要进行哪些检查？A.HCV RNA定量B.丙肝基因分型C.复查肝功能，并进行血常规、甲状腺功能等进

2、行评估 D.向患者说明疗效的评估方法及随访监测指标 E.以上都是丙肝治疗目标清除病毒主要目标清除病毒 SVR预防肝硬化或肝纤维化的发生次要目标延缓肝硬化和肝纤维化的进展 防止失代偿性性病变 防止肝癌的发生SVR = sustained virological response HCC = hepatocellular carcinoma丙肝治疗疗效评估的几个概念早期病毒学应答（EVR）治疗12周时HCV RNA 转阴或定量检测小于最低检测限，或定量检测下降超过2log以上治疗结束时病毒学应答（ETVR/EOT)在治疗结束时检测不出 HCV RNA持久性病毒学应答(SVR)在随访期结束时（治疗结

3、束后 24 周）检测不出 HCV RNA无应答（包括部分应答,NR)在治疗结束时仍能检测出 HCV RNA 治疗中反弹（Breakthrough）在治疗期间 HCV RNA载量降低或阴转 ，尚未停药HCV RNA载量升高或阳转 复发(Relapse)在治疗结束时 HCV RNA 阴性，但是停药随访期间 HCV RNA 阳性SVR是丙肝病毒全面清除的金标准Maylin S, et al. Gastroenterology. 2008344例干扰素治疗后获得SVR的患者，平均3.27年（最长18年 ）的长期随访020406080100% HCV长期清除率 (%)100% 血清外周血 单核细胞100

4、肝脏组织99% 获得SVR即为彻底根治 派罗欣第一次证明治疗获得SVR的患者超过99%无复发 997名经派罗欣单药治疗或联合利巴韦林治疗后，达到SVR的患者，历经5年的长期随访，仅有8例 在平均2年后HCV RNA转为阳性，且不排除他们属于再次感染的可能性。 Swain et al, EASL 2007 0204060随访期间病毒维持 阴性的患者比例(%)80100总体单药治疗99.2%99.2%98.8%100%n= 997 163 666 75 9398.9%联合治疗联合治疗 ALT正 常患者单药或联合治 疗HIVHCV共 感染患者 病例1（续）3个月前再次复查，肝功能仍然正常，当地医生告

5、诉患者 ，中药既有抗病毒作用也有保肝作用，可以一举两得；于 出差之际就诊上海某三级甲等医院，医生告诉患者要打针 治疗，而且至少要打一年。患者非常困惑，就诊于我们的 专家门诊。问题2：对于该患者，应该选用何种治疗方案？A.保肝降酶治疗 B.干扰素联合利巴韦林的抗病毒治疗 C.目前肝功能正常，无需治疗，待肝功能超出正常值的两倍时才需 治疗 D.肝移植1997 NIH 指南干扰素联合利巴韦林的抗病毒治疗是丙肝治疗的规范治疗 对于初始治疗患者推荐治疗时间为6个月，延长治疗时间 至12个月可以提高应答率NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference

6、Statement. http:/consensus.nih.gov/1997/1997HepatitisC105html.htm. 2002 NIH 指南NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement. http:/consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116main.htm干扰素+利巴韦林的抗病毒治疗是 丙肝的规范治疗与普通干扰素的治疗方案相比， PEG-干扰素的疗效更高，可以达到 更好的SVR率2004年中国丙肝防治指南干扰素是治疗丙肝的有效 药物，包括普通干扰素、 复合

7、干扰素和聚乙二醇干 扰素 聚乙二醇干扰素与利巴韦 林联合应用是目前最有效 的抗病毒治疗方案 ALT正常的丙型肝炎患者， 只要HCV RNA阳性，也要 进行治疗中华肝脏病杂志, 2004, 12(4): 194-198病例1（续）患者采纳了我们的专家的建议，选择了聚乙二醇干扰素-2a 每周注射一次联合利巴韦林的治疗方案。治疗前进行了系统 的检查评估，检查结果分别为：肝功能ALT 35 IU/L，HCV RNA定量为HCV RNA为6.5107拷贝/毫升，由于医院条件限 制，无法进行基因分型。未行肝穿刺，但B超显示没有肝硬 化。血常规和甲状腺功能均正常。问题3：如果患者的基因型为1型，利巴韦林应采

8、用什么样的起始 剂量方案？400-600mg/d 600-800mg/d 800-1000mg/d 1000-1200mg/d问题4：如果患者的基因型为2/3型，利巴韦林应采用什么样的起 始剂量方案？600mg/d 800mg/d 1000mg/d 1200mg/d病例（续）患者采用了派罗欣180ug/周，利巴韦林1200mg/d的利巴 韦林起始剂量方案，治疗到第3个月时HCV RNA转阴。问题5：该患者下一步应该如何治疗？A.病毒已经转阴，不需要继续治疗 B.病毒已转阴，只需要半剂量干扰素维持治疗 C.需要继续治疗，直至治疗满24周 D.需要继续治疗，直至治疗满48周Hadziyannis研

9、究：第一个最优化治疗方 案研究第一个基于不同基因分型的优化治疗方案研究 第一个关于各种利巴韦林起始剂量方案的研究 首个基于个体化基础状况优化治疗的研究Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346所有患者治疗结束后随访24周共计1284 患者随机分组：Hadziyannis研究：研究设计PEGASYS 180 g +利巴韦林 800 mg qd, 24 weeksPEGASYS 180 g +利巴韦林 10001200 mg qd, 24 weeksPEGASYS 180 g +利巴韦林 1000 1200 mg qd, 48 weeks

10、PEGASYS 180 g +利巴韦林 800 mg qd, 48 weeksA:B:D: C:Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346Hadziyannis研究结果： 对于基因1型丙肝派罗欣联合利巴韦林治疗48周优于24周29%41%0204060SVR (%)8042%52%10024-LD24-SD48-LD48-SDn= 101 118 250 271Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346LD = RBV 800 mg/day SD = RBV 10001200

11、 mg/day派罗欣180 g +利巴韦林 10001200 mg/day 为最优化治疗方案Hadziyannis研究结果： 对于基因2/3型患者派罗欣联合利巴韦林治疗24周的 疗效与治疗48周相同84%79%81%80%n= 96 144 99 153LD = RBV 800 mg/day SD = RBV 10001200 mg/dayHadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 34624-LD24-SD48-LD48-SD0204060SVR (%)80100派罗欣 180 g +利巴韦林中国丙肝基因分型以基因1型为主Lu L, et

12、al. J Med Virol, 2005,75:538549Lu L, et al. J Med Virol, 2005,75:5385491b型 66% (92/139)2a型 14% (19/139)6型 13% (18/139)3b型 3.5% (5/139)1a型 1.4% (2/139)2c型 0.7% (1/139)3a型 0.7% (1/139)未分型0.7% (1/139)中国丙肝肝炎以基因1b 型为主，在因条件限制 ，不能进行基因分型时 ，宜按基因1型处理，治 疗至少48周86% (n = 390) 75% (n = 184)SVR“完全剂量” (n = 245)65% (

13、n = 253)所有患者14% (n = 63) 3%(n = 3) 早期病毒学应答的意义预测指标，不是停药指标所有患者*(n = 453) 阴性预测值 = 97%PCR 检测 HCV RNA 阴性或下降大等于2 log早期病毒学应答是一个预测指标，不是停药指标早期病毒学应答*Fried et al. NEJM, 2002,347: 975-982YesNo问题6：如果此患者为基因1型，且取得了EVR, 派罗欣联合利巴 韦林治疗24周，以下哪项说明是正确的？A.该患者取得了EVR，说明该患者对治疗应答良好，故缩短疗程至 24周不会影响疗效 B.该患者累积治疗剂量不足，疗效会明显下降，取得SVR

14、的机率会 明显降低 C.基因1型丙肝为难治型丙肝，即使取得了EVR也应至少治疗48周 D.B+C60%010203040SVR率(%)504% 总体37%基因2型 Backus et al. Hepatology 2007;46:37-47. 60-79%基因3型60P0.001基因1型93/ 2556聚乙二醇干扰素剂量对SVR率的影响80-99%100%15% 68/ 451254/ 69251%1136/ 2245P0.0013%69/ 227311%42/ 39435%207/ 59044%655/ 1498P0.001P0.00110%17/ 16342%13/ 317050%27/

15、5468%319/ 4726%7/ 12050%13/ 2642%20/ 4859%162/ 275病例结局在医生的建议下，患者每月到医院随访一次，HCV RNA 持续阴性，血红蛋白也一直维持在10-14g/DL之间，并最 终完成了48周的治疗。后继续随访24周，病毒持续阴性 。丙肝的标准治疗策略基因分型基因1型基因非1型EVR治疗至24周治疗至48周非EVR强化治疗 或其它治疗方案 （见RGT治疗策略）派罗欣180ug每周一次+ 利巴韦林1000-1200mg/天派罗欣180ug每周一次+ 利巴韦林800mg/天随访24周，评估随访24周，评估EVR非EVR强化治疗 或其它治疗方案 （见RGT治疗策略）总结：干扰素联合利巴韦林是丙肝的标准治疗方案 基因1型患者无论是否达到EVR至少应治疗48周 中国大多数丙肝为基因1型，在没有条件进行基因分型检 查时宜按基因1型进行治疗早期病毒学应答对于丙肝的治疗结局具有良好的预测价值 足量的聚乙二醇干扰素-2a的累积剂量对SVR至关重要谢 谢!