《策略性换药首选》由会员分享，可在线阅读，更多相关《策略性换药首选（37页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、策略性换药马斯平替换三代头孢菌素突破耐药困境的最佳选择1.Sanders WE, et al. Rev Infect Dis. 1998; 10:830-838 2.汪复等 中华传染病杂志 2000;18(3):207-210%细菌对三代头孢菌素的耐药问题日益严重(中国 上海地区 19931998)v产Bush I型-内酰胺酶的革兰阴性杆菌耐药发生率高达14-56%1v1993-1998年克雷伯菌属对三代头孢菌素的耐药性明显上升2202022223434191925253232414125252323161618182323阴沟肠杆菌 对三代头孢菌素的耐药情况Sentry study, 199
2、9%头孢曲松 MIC 8mg/L1940-1960年青霉素时代1953年耐药率达80%1960-1978年广谱青霉素和1,2代1970s出现携带多种耐药基因的菌株 头孢菌素时代产头孢菌素酶的不动杆菌广泛流行1978-1995年广谱-内酰胺类时代细菌产超广谱-内酰胺酶(ESBLs和 第3，4代头孢菌素Bush I型-内酰胺酶，细菌对三代 单环内酰胺类头孢菌素和单环内酰胺类耐药-内酰胺酶抑制剂 碳青霉素类 1995-2000年？ ？全球范围内产诱导酶的肠杆菌对 头孢他啶和头孢噻肟的耐药率高 达20-70%控制细菌耐药不能单纯 依靠研制和开发新型抗生素策略性换药成为抗生素干预治疗的主要措施Medei
3、ros AA, et al. Clin Infect Dis. 1997;24(Suppl):S19-45 Sentry Study 2000 -内酰胺类抗生素及其耐药菌发展史 汪复等 中华传染病杂志 2000;18(3):149-150预防和控制产-内酰胺酶耐药菌的原则 1. 建立细菌耐药监测系统，采取有效控制措施2. 谨慎合理的使用抗生素，- 严格控制三代头孢菌素的使用- 采用对产酶菌株诱导作用小的品种3. 加强消毒隔离，减少交叉感染策略性换药v方案： 停用耐药抗生素，换用耐药菌敏感药物v目的： 降低耐药发生率，提高临床治愈率v核心： 控制和预防耐药策略性换药可显著降低细菌的耐药性报告者
4、耐 药 干 预 结 果Mebis, J头孢他啶耐药的可诱导马斯平阿米卡3年间肠杆菌属和枸等(1998）的肠杆菌传播星替代头孢他啶缘酸杆菌耐药率减少 +万古霉素80100 Struelen, MJ头孢他啶和环丙沙星马斯平替代头孢 1年间肠杆菌耐药减 等(1998）耐药产气肠杆菌传播他啶和环丙沙星少75，产气肠杆菌 耐药减少10倍 Kollef, MH耐药GNB引起医院感染环丙沙星替代 6月间GNBVAP抗 等(1997）传播(败血症，肺炎) 头孢他啶生素耐药率降低78Rice, LB 头孢他啶耐药的肺炎克哌拉西林-三唑巴9个月后肺炎克雷伯菌 等 (1996)雷伯菌感染爆发流行坦替代头孢他啶感染耐
5、药率降低75%Struelens MJ, et al. Clin Microbiol Infect 1995;5:S19-S24原经验治疗方案 头孢他啶 + 万古霉素新的经验治疗方案 马斯平 + 阿米卡星马斯平+阿米卡星替代头孢他啶+万古霉素成为标准的经验治疗方案马斯平策略性换药替代三代头孢菌素后 肠杆菌科细菌恢复对其他抗生素的敏感性 (比利时Antwerp医院 1995-1997)Mebis J, et al. Leukemia.1998;12:1627-1629引入马斯平前后可诱导的肠杆菌科细菌耐药性的比较之前之后耐药率%马斯平 13.9%头孢他啶 75.0%阿米卡星 36.1%环丙沙星
6、52.8%24.3% 18.9%35.1%0%1001009090808070706060505040403030202010100 0耐药率%2年内肠杆菌科细菌对头孢他啶和环丙沙星的耐药率增加50%肠杆菌科细菌耐药率升高的演变过程(比利时Antwerp医院1994-1996)Data on file.头孢他啶耐药产气杆菌流行情况 (比利时Antwerp医院 1994-1997)之一分离耐药株 策略性换药为了解决产气杆菌的耐药问题，1997年1月策略性换药 马斯平替代三代头孢菌素成为经验治疗首选药物发生率时间策略性换药原则 (比利时Antwerp医院 1997年1月)之二v严格限制头孢他啶的用
7、量v维持阿米卡星和环丙沙星的用量v维持碳青酶烯类抗生素的用量v应用马斯平策略性替换三代头孢菌素马斯平策略性换药替代三代头孢菌素 后产酶肠杆菌科细菌敏感性增加 (比利时Antwerp医院 1994-1999)之三分离耐药株换用马斯平2年以后诱导产酶肠杆菌 科细菌对头孢他啶的敏感性逐渐恢复换用马斯平2年以后诱导产酶肠杆 菌科细菌对马斯平仍然高度敏感策略性换药分离耐药株策略性换药耐药率耐药率引入马斯平前后细菌对三代头孢菌素敏感性的变化肠杆菌科细菌(n=264)肠杆菌属(n=11)枸橼酸菌属(n=12)1995年之前：使用头孢他啶或头孢噻肟的原治疗方案1995年1月之后：使用马斯平的新治疗方案Geff
8、roy CE, et al. 3rd International Symposium on Febrile Neutropenia Brussels.December 10-13,1997,Abstract # 30马斯平策略性换药替代三代头孢菌素后 肠杆菌科细菌恢复对三代头孢菌素的敏感性 (法国Centre Herri 医院 1995-1996)头孢他啶头孢噻肟90%79%94%87%敏感率%P0.017P0.035头孢他啶头孢噻肟90%10%90%10%敏感率%P0.0003P0.0003头孢他啶头孢噻肟86%50%75%56%敏感率%P1.0P0.620策略性换药需回答的问题：对耐药菌株
9、保持高度抗菌活性是否足以成为替换治疗的首选药物？亚胺培南杀灭头孢菌素耐药菌株的 同时升高耐药率纽约中心医院策略性换药研究目的： 探讨限制使用所有三代头孢菌素能否解决耐药问题 设计： 为期2年，前后对照试验，入选所有住院成年患者 方法： 停用所有三代头孢菌素，换用亚胺培南 除儿科感染、单剂外科预防用药、急性细菌性脑膜炎、 自发性细菌性腹膜炎和院外球菌感染 结果： 1995年(对照期)与1996年(干预期)相比 三代头孢菌素用量减少80.1% 头孢菌素耐药克雷伯菌感染发生率降低44.0% 亚胺培南耐药绿脓杆菌感染发生率升高68.7% 结论： 亚胺培南以升高亚胺培南耐药绿脓杆菌感染发生率为代价， 降
10、低了头孢菌素耐药克雷伯菌感染。Rahal JJ, et al. JAMA. 1998;280:1233-1237突破耐药困境，控制和预防缺一不可Burke JP, et al. Curr Opin Infect Dis. 1997;10:289-291控制：提高临床治愈率换用对耐药菌株高度敏感的药物预防：降低耐药发生率 首选不易诱导耐药的药物！注意：避免选择诱导耐药作用强的高效杀菌药物，否则短期内可以提高临床治愈率，但可能导致更加难以控制的耐药菌株的产生和流行，形成恶性循环。策略性换药药物选择的原则策略性换药治疗小结全球范围内v三代头孢菌素耐药成为感染无法控制的主 要原因v策略性换药是解决耐药
11、问题的重要措施v大量临床试验证实：策略性换用马斯平可 明显提高临床治愈率，降低三代头孢菌素 耐药性，恢复细菌敏感性，而马斯平本身 的耐药性无明显增加产生 -内酰胺酶是革兰阴性菌最重要的耐药机制陈文彬 中华内科杂志 1998;39(9):细菌对三代头孢菌素耐药的三大机制v产生 -内酰胺酶以水解抗生素80%v细胞外膜的通透性改变，阻止抗生素进入12%v改变抗生素结合靶位-PBPs，无法发挥杀菌效能8%1.Sanders CC. Clin Infect Dis 1993;17:369-379 2.Jones R. Am J Med 1996;100(Suppl. 6A): 3S-12S马斯平三大优势
12、对抗了细菌耐药的挑战v针对-内酰胺酶 高稳定，尤为AmpC酶及部份ESBLs 低诱导v快速穿过细菌外膜微孔蛋白通道v与多种关键青霉素结合蛋白(PBPs)的亲和力极高 Sanders WE, et al. Rev Infect Dis. 1998; 10:830-838三代头孢菌素广泛耐药的主要原因 低稳定，高诱导v三代头孢菌素对于-内酰胺酶稳定性低，诱导作用强 低稳定对-内酰胺酶稳定性差, 容易被水解失去抗菌活性 高诱导可诱导细菌产生-内酰胺酶，对抗生素敏感性下降 v56%可诱导产生-内酰胺酶的细菌在三代头孢菌素治疗 后或治疗期间产生耐药，导致75%治疗失败或再次感染马斯平对抗Bush I-型
13、酶(如AmpC酶)的活性极强 马斯平对抗ESBLs的作用超过三代头孢菌素戴自英 中华传染病杂志 1999 ;17(2): 77-79马斯平可以耐受各种-内酰胺酶的作用普通-内酰胺酶Bush I 型ESBLs马斯平敏感 敏感多数敏感头霉素类部分敏感耐药敏感三代头孢菌素多数敏感 耐药 多数耐药三代头孢+酶抑制剂敏感耐药多数敏感碳青霉烯类敏感敏感敏感1. Neu HC, et al. J Antimicrob Chemother. 1986;17:441-452 2. Fung-Tomc J et al. Antimicrob Agents Chemother. 1988;32:1443-1445马
14、斯平对抗-内酰胺酶作用的主要原因 高稳定，低诱导v高稳定 与三代头孢菌素相比， 马斯平抗菌活性和临床治愈率 对-内酰胺酶稳定性高 ，尤其是AmpC酶 对多重耐药菌敏感性高 v低诱导 与碳青酶烯类及三代菌素相比，马斯平引起总体耐药发 生率 诱导细菌产生-内酰胺酶的活性低 需多次突变才能产生耐药性 改善细菌的敏感性，降低总体耐药发生率1. J Antimicrob Chemother. 1992;29:(Suppl A):1-6 2. Antimicrob Agents Chemother. 1990; 34:337-342 3. Rev Infect Dis. 1998;10:746-751高稳
15、定马斯平对-内酰胺酶亲和力极低vKm值是反映-内酰胺酶稳定性的动力学参数vKm值越高，亲和力越低，稳定性越高v马斯平对Bush I型-内酰胺酶的Km值(稳定性)比 头孢拉啶高20倍 头孢噻肟高1000倍 头孢三嗪高2000倍产Bush I型酶的革兰阴性杆菌对三代头孢菌素耐药，但马斯平的敏感率高达99%微生物与感染性疾病诊断 1998年第30卷高稳定马斯平对多重耐药菌株高度敏感 ，与三代头孢菌素极少交叉耐药抗生素MIC90敏感率(测试菌株数)(mcg/ml)()肠杆菌属马斯平(1979)299.1头孢他啶(1977)25666.6头孢噻肟(788)25664.2枸橼酸杆菌属马斯平(967)1.5
16、99.7头孢他啶(967)25674.4头孢噻肟(406)25673.6沙雷氏菌属马斯平(970)0.7599.5头孢他啶(968)295.6头孢噻肟(399)293.7吲哚阳性变形杆菌属马斯平(774)0.1999.9头孢他啶(774)491.6头孢噻肟(322)395.7病原菌马斯平、头孢他啶和亚胺培南对-内酰胺酶诱导活性比较v亚胺培南的诱导作用比马斯平高100倍，导致细菌产生耐药的可能性极高v马斯平的诱导作用低于三代头孢菌素，细菌对三代头孢菌素仅出现一次突变即产 生耐药性，细菌对马斯平需出现多次突变才会产生耐药性，马斯平耐药发生率明 显低于三代头孢菌素1. Neu HC, et al. J Antimicrob Chemother. 1986;17:441-452 2. Gradelski, et al. 3nd Internatio
