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1、北京协和医院 陆召麟目录 病因和发病机制 诊断方法的进步 治疗方法的选择库欣综合征的病因分类 ACTH依赖性 垂体性，即库欣病 （60-70%） 异位ACTH综合征 （10-20%） 异位CRH综合征 （罕见） ACTH非依赖性 肾上腺皮质腺瘤 （10-20%） 肾上腺皮质腺癌 （2-3%） 大结节增生(AIMAH) （2-3%） 多发小结节增生-家族性 肾上腺发育不良 (PPNAD) 垂体性库欣综合征（库欣病） 是多种因素引起的 垂体ACTH腺瘤具有一定的自主性 NELSON综合征的垂体瘤有其特点 垂体ACTH细胞癌 垂体ACTH细胞增生（弥漫；结节 性；增 生基础上形成腺瘤）异位ACTH综
2、合征 多数来源于APUD细胞 肿瘤细胞中POMC基因由不表达变得表达 POMC基因在异位肿瘤中的表达不同于垂 体ACTH细胞，导致高比例无生物活性的 大分子POMC肽进 入血循环 异位ACTH分泌瘤分显性（公开的)和隐性 (潜伏的)两类引起异位ACTH综合征的肿瘤肿瘤分类 肺癌（尤其是小细胞性肺癌）50 来自前肠的内分泌肿瘤36 胸腺类癌11 胰岛细胞瘤及胰腺类癌11 甲状腺髓样癌5 支气管类癌5 其他4 嗜铬细胞瘤，神经母细胞瘤，神经节及节旁 瘤4性腺肿瘤，前列腺及子宫肿瘤4 未确定部位6双侧肾上腺皮质大结节增生 自90年代初以后已认为是库欣综合征的独立病 因 双侧肾上腺分叶状增生，重量自2
3、8克至176克不 等 行为和肾上腺腺瘤相似 病因尚不清楚，有人报告细胞膜有Vasopressin 受体；有人报告血F分泌与进食有关；进食刺激 胃抑多肽（吉普赛人)分泌，后者刺激F分泌； 有家族病例报告。细胞膜上有多种异位肽类激 素受体。库欣综合症诊断指南要点（一） （JCEM 93:1526-1540, 2008) 通过详细询问 病史，排除医源性库欣综合症。 推荐下列人群应做库欣综合症筛查试验 。 临床表现与年龄不符者（如年轻人有骨质疏松、高 血压、2型DM、皮肤薄等） 病人存在多个进展性的临床表现，而这些表现有可 能是库欣综合症的早期表现。 儿童的身高百分位下降伴体重增加。 肾上腺意外瘤（尤
4、其是腺瘤） 指南不推荐对其他类病人作广泛的库欣综合症 筛查试验 。库欣综合症诊断指南要点（二） 筛查试验 （Initial Tests），推荐下面四个中选一个 24h UFC （2次） 切点：正常值上限，灵敏度98。 过夜1mgDST 血F8Am 切点为1.8ug/dl (50nmol/L)时，灵敏度95；特异性：80 ；切点为5ug/dl (140nmol/L), 特异性95，而假阴性率达15。 11Pm唾液F （2次） 切点：145ng/dl (4nmol/L) 灵敏度92100%；特异性93100 48h，2mg/d DST(LDDST) 切点：血F1.8ug/dl (50nmol/L)
5、 灵敏度95；特异性70 下列试验不推荐： 随意血F或ACTH；17KS；胰岛素试验 ；洛派丁胺（ Loparamide)试验 ；用于库欣病因鉴别 的检查库欣综合症诊断指南要点（三） 确诊试验 ； 指南推荐筛查试验 不正常者做下列试验： 从筛查试验 中另选一种 必要时加做： LDDSTCRH试验 用于假库欣的鉴别 ，而UFC模棱两可 切点：血F1.4ug/dl (38nmol/L) 0点血F：用于临床疑CS，但UFC，DST正常者 睡眠：切点：1.8ug/dl (50nmol/L)，灵敏度100；特异性20.2 ；切点7.5ug/dl (207nmol/L)；特异性87 醒时：切点：7.5ug
6、/dl (207nmol/L)，灵敏度96；特异性83 ；切点8.3-12ug/dl；灵敏度：9092；特异性96库欣综合症诊断指南要点（四） 特殊人群的试验选择 ： 妊娠者：建议用UFC，不用DST 用抗惊厥药的癫痫病人：不用DST 肾衰：建议用1mg过夜DST，不用UFC 周期性库欣：建议用UFC或11Pm唾液F 肾上腺意外瘤：建议用1mg过夜DST，11Pm 唾液F，不建议用UFCLDDST CRH试验方法 LDDST：0.5mg q6h X 48h 下午2点开始（14，20，2，8；14，20，2，8 ） CRH试验 ：服最后一次地塞米松后2h开始 （10 Am）,羊 CRH1ug/k
7、g, IV 取血0，15，30，45，60分钟测血F 结果：任何一次血F1.4ug/dl (38nmol/L) 为不正常，主要用于库欣综合症和假库欣 的鉴别 。库欣综合症的临床表现 有较大特异性的： 宽大紫纹 多血质 肌萎缩（近侧肢带肌） 淤斑（无明显外伤） 骨质疏松（难以解释） 常见，但特异性较小： 肥胖（包括向心性）；高血压；糖尿病 忧郁症；月经紊乱；多毛 儿童生长发育迟缓；痤疮；伤口愈合差 易感染；低血钾；皮肤薄 性欲下降；失眠；背疼 肾结石生理性高皮质醇血症，但非库欣综 合症 有若干库欣综合症临床表现的； 妊娠 忧郁症及其他精神紊乱 酒精依赖 对糖皮质激素抵抗 病态肥胖 难以控制的DM
8、 无库欣综合症临床表现； 应激状态（住院、手术、疼痛） 营养不良，精神性厌食 长时 期的强化训练 （运动员 ） 闭经 （下丘脑引起） CBG高（仅血F高） 原因：CNS中枢刺激CRH释放激活HPA轴，使血F， UFC升高，负反馈抑制迟钝。UFC上升最多可达正常值 4倍。库欣综合征的诊断 定性诊断方法临床表现 实验 室检查 血F昼夜节律消失 24小时尿UFC或17-OHCS 小剂量地塞米松抑制试验 不被抑制 胰岛素低血糖试验 ：血F1000 pg/mlCRH兴奋试验病因结果l垂体性库欣l异位ACTH综合征ACTH和F呈高反应 （ACTH50%, F30%) ACTH和F升高不明显 （ACTH1.
9、4,高的一侧提 示有垂体 ACTH瘤岩下静脉插管示意图岩 下 静 脉 插 管 结 果岩下静脉插管的可靠性库欣综合症病因鉴别流程库欣综合征的影像检查 肾上腺：CT、B超、MRI、131I-胆固醇显 象 垂体： MRI、MRI动态 强化、CT 胸部： 平片、CT 腹部脏器：CT、B超、MRI 99Te-奥曲肽显 象 骨骼系统：平片、核素显象亚临 床(subclinical)/前临床/寂静型库欣 综合征 肾上腺意外瘤很常见。（占腹部CT检查总 病例数的 0.44.4%) 肾上腺意外瘤中215具有自主分泌F的功能； 临床上无典型库欣综合征，但可能有肥胖和/或高血压 和/或糖尿病； UFC一般正常，血F
10、昼夜节律可能不正常，过夜小剂量 （1mg）DXM可能不被抑制。 手术切除肾上腺腺瘤后可能出现一过性肾上腺皮质功能 低下。 如不治疗，有些会发展为典型的库欣综合征。 垂体性库欣也有亚临床表现库欣病的治疗选择经蝶窦垂体手 术80近期治愈 1030复发3050未治愈垂体放射治疗40治愈（其中85 为18岁以下青年人60未治愈（但可避 免出现Nelson综合 征)米托坦80治愈20未治愈接下页库欣病的治疗选择 （续）肾上腺酶抑制 剂双侧肾上腺全切术症状缓解治愈接上页库欣综合征的药物治疗药名作用机制剂量用法副作用米托坦（mitotane, o.p-DDD)抑制皮质醇多种 合成酶，损伤 肾上腺皮质细 胞6
11、-10g/d分次口服 X6-9mo(从小剂 量开始)胃肠道反应、头 晕、头痛、皮疹氨鲁米特（氨基导 眠能) (aminoglutethamide)抑制皮质醇多种 合成酶0.75-1.0g/d分次 口服轻度头痛、头晕 、嗜睡、皮疹酮康唑 （ketoconazole)抑制皮质醇多种 合成酶0.2-1.0g/d从小剂 量开始，分次口 服恶心、发热 、肝 功能受损，个别 人肝昏迷美替拉酮 （metyrapone)11羟化酶抑制 剂1.0g/d分次口服轻度头晕 、头痛赛庚啶 (cyproheptadine)血清素拮抗剂， 作用于下丘脑24mg/d 分次服 ，持续三个月以 上食欲增加、发胖 、嗜睡库欣病的
12、放射治疗 方法：60Co，直线加速器，刀、直线加速质子 刀 剂量：总剂量4245Gy(4200-4500rad)每次剂量 1.8- 2.0Gy(180-200rad) 对成人一般为第二选择，对儿童可作为首选， 适应症宽，妊娠也可用，儿童治愈率约80，成 人治愈率1565，2530改善。 达到最大效果的时间：1218个月，作用可持续 若干年。 副作用小，出现垂体前叶功能低下的副作用在5 以下。 刀的经验还 不多,20多例单次100Gy(10,000rad)， 追随14年，治愈率约70。垂体放疗放疗方法疗程（ 天）12年 治愈率25年 治愈率510年 治愈率常规方法3552常规方法 opDDD35
13、818181质子刀1507085伽马刀1417676异位ACTH综合征的治疗 明确诊断，找到肿瘤是关键； 手术切除是首选； 尽量切除原发肿 瘤， 积极切除转移肿瘤， 在找不到原发灶时切除双侧肾 上腺。 辅以：放射治疗 化疗 药物肾上腺腺瘤的治疗 手术摘除腺瘤 手术后610个月需糖皮质激素（强的松 ）替代治疗肾上腺皮质癌的治疗 不作任何治疗，平均存活期仅3个月（平均数） ，经过治疗，存活期可延长至14.5个月至3年（ 均数） 治疗方法： 尽可能手术切除原发肿瘤 大剂量米托坦（1020g/d)，从小剂量开始 。文献报告有存活15.5年 化疗米托坦，疗效未明显改善。 放疗：一般效果不好，个别病例报告有效 。
