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1、阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗在TIA/缺血性卒中患者中的应用2014.09目录双抗治疗可能是预防卒中复发的一个有效手段循证研究回顾：双抗治疗阴性研究结果与分析循证研究回顾：双抗治疗可能获益的 TIA/IS人群卒中是我国巨大的医疗负担1. Lancet Neurol 2007; 6: 45664; 2. 中华神经科杂志 2010;43(2):154-160; 3. PLoS One. 2010; 28;5(9):e13041卒中是世界上导致人类死亡的第2位原因1l 目前脑血管病已成为我国城市和农村人口 的第一位致残和死亡原因，且发病有逐年 增多的趋势2l 我国每年有150万200万新发卒中病例2
2、l 2010年，我国每位患者因卒中入院的平均 花费是11216元，超过人均年收入的1/23抗血小板治疗是TIA/缺血性卒中 急性期或长期二级预防治疗的基石l 由于大部分TIA和缺血性卒中是由于大脑动脉的血栓性阻塞导致的，所以，抗血小板治疗是预防卒中再发治疗的基石。l 氯吡格雷单药治疗较阿司匹林更优，显著降低卒中、心梗或血管性死亡事件的发生风险。Stroke 2014;45:492-503阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗可能是 预防卒中复发的一个有效手段l 阿司匹林单药在很多情况下可能并不能足够有效降低缺血性事件发生风险。所以，在阿司匹林基础上加用另一个抗血小板药物可能是进一步降低卒中高危人群首发卒
3、中和卒中患者再发卒中风险的有效措施1,2。l 从作用机制上来讲，阿司匹林仅是阻断了环氧化酶的作用，并不影响二磷酸腺苷P2Y12受体。氯吡格雷是P2Y12受体拮抗剂，与阿司匹林联用能更显著地发挥抗血小板作用，这点在ACS患者中已经得到了证实2。1. Stroke. 2014;45:492-503; 2. N Engl J Med 2006;354:1706-17.阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗显著降低ACS患者缺血性事 件再发风险，已成为国内外指南推荐的治疗方案1,2,3主要终点事件发生风险比阿司匹林单药阿司匹林+氯吡格雷 （首日300mg，后75mg/d）20%P0.001随访时间（月）1.Jo
4、urnal of the American College of Cardiology 2011;57(19):1920-59; 2. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054;3.中华心血管病杂志 2013;41(3):183-194; 4.N Engl J Med 2001;345:494-502非ST段抬高的ACS患者主要终点事件发生风险比4（N=12,562）主要终点事件：心 血管死亡、非致死 性心梗或卒中一项随机、安慰剂对照、双盲研究。研究提示，非ST段抬高的ACS患者发病24h内给予阿司匹林联合氯吡格雷双抗 治疗组的终点事件发生风险显著下降（9.3% v
5、s. 11.4%，P0.001），虽然双抗组大出血事件显著更多（3.7% vs. 2.7%，P=0.001），但是有生命威胁的出血事件发生率相当（2.1% vs. 1.8%，P=0.13）。目录双抗治疗可能是预防卒中复发的一个有效手段循证研究回顾：双抗治疗阴性研究结果与分析循证研究回顾：双抗治疗可能获益的 TIA/IS人群然而， CHARISMA研究未能证实 氯吡格雷阿司匹林双抗治疗较单药阿司匹林会获益更多1. N Engl J Med 2006;354:1706-17; 2. J Am Coll Cardiol 2007;49:19828主要终点事件累积发生率（%）阿司匹林单药组（ N=7,
6、801）氯吡格雷+阿司 匹林双抗组（ N=7,802）主要终点事件：心梗、卒中、 和心血管死亡P=0.22随访时间（月）一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照注册试验，总计纳入32个国家既往有冠心病、卒中、外周动脉疾病或合 并多项危险因素的高危患者，分别给予阿司匹林75-162mg+氯吡格雷75mg或阿司匹林75-162mg治疗，平均随访28个 月。主要终点事件发生率为双抗治疗组6.8%，阿司匹林组7.3%，两组无统计学差异。心血管疾病及其高危患者主要终点事件累积发生率1（N=15,603）但CHARISMA研究2提示：双联抗血小板治疗在30天中有获益趋势MATCH研究同样未能证实氯吡格雷
7、 阿司匹林双重抗血小 板治疗较氯吡格雷单药会增加获益一项随机、双盲、安慰剂对照试验，总计纳入7599例3个月内发生缺血性卒中/TIA的患者并且至少合并以下一项危险因 素：3年内发生过缺血性卒中、心梗、心绞痛、糖尿病或症状性外周动脉疾病。分别给予阿司匹林75mg+氯吡格雷75mg 或氯吡格雷75mg治疗，平均随访18个月。双抗组与氯吡格雷单药治疗组相比，未能降低终点事件发生率，但威胁生命 的大出血事件发生率显著增加（2.6% vs. 1.3%）氯吡格雷组（ N=3,802）氯吡格雷+阿司匹林 双抗组（N=3,797）P=0.244主要终点事件累积发生率（%）随访时间（月）新近发生的缺血性卒中/T
8、IA 的高危患者主要终点事件累积发生率（N=7,599）Lancet 2004; 364: 331337 主要终点事件：缺血性卒中、心梗、血管性死 亡（包括出血导致的死亡）、急性缺血性事件 （包括不稳定心绞痛、外周动脉疾病加重需要 干预治疗或急性血运重建或TIA）导致再入院事 件的复合终点但MATCH研究提示：起病7天内氯吡格雷 阿司匹林双重抗血小板治疗趋向获益2013荟萃分析-1也提示：缺血性卒中/TIA患者接受1年以上 双抗 vs. 单抗治疗，并不能降低卒中复发风险7项研究的荟萃分析：缺血性卒中/TIA患者再发卒中风险 双抗治疗 vs. 单抗（N=39,574）该荟萃分析总计纳入7项随机、
9、对照研究，双抗治疗组与单抗治疗组相比，再发卒中风险无显著性差异。Ann Intern Med.2013;159:463-470.2013荟萃分析-1还提示：与双抗组相比，阿司匹林组与其颅 内出血风险相当，但氯吡格雷组颅内出血风险更低7项研究的荟萃分析：缺血性卒中/TIA患者颅内出血风险 双抗治疗 vs. 单抗（N=39,574）Ann Intern Med.2013;159:463-470.但同期发表的另外一篇针对TIA/缺血性卒中急性期治疗的荟萃分析却获得了不一样的结果再发卒中风险 双抗 vs.单抗卒中/TIA/ACS/死亡风险复合终点 双抗 vs.单抗2013荟萃分析-2提示：TIA/缺血
10、性卒中急性期（症状发生3天内） 使用双抗治疗vs.单抗治疗获益更多，且不增加出血风险共纳入14项研究，9012例患者。所有研究均在患者TIA/缺血性卒中症状发生3天内给予抗血小板治疗，双抗治疗组较单 抗治疗卒中再发风险，复合终点事件风显著降低，大出血风险无显著差异。Circulation 2013;128:1656-1666.在AIS双联抗血小板治疗中， 以阿司匹林+氯吡格雷最为有效荟萃分析结果不同的原因分析荟萃分析纳入人群阿司匹林+氯吡格 雷双抗 vs. 单抗2013荟萃分析-1缺血性卒中/TIA患者接受1年以上 双抗或单抗治疗无显著差异2013荟萃分析-2缺血性卒中/TIA患者发病3天内接
11、 受双抗或单抗治疗获益更多荟萃分析纳入人群不同缺血性卒中/TIA患者在急性期给予双抗治疗，可能获益更多；在非急性期给予双抗治疗或是治疗时间过长，可能是双抗治疗未能获益的原因之一1. Ann Intern Med.2013;159:463-470 2. Circulation. 2013;128:1656-1666目录双抗治疗可能是预防卒中复发的一个有效手段循证研究回顾：双抗治疗阴性研究结果与分析循证研究回顾：双抗治疗可能获益的 TIA/IS人群双抗治疗可能获益的 TIA/IS人群高危TIA/轻型卒中患者症状性颅内动脉狭窄（sICAS）患者发病机制是动脉源性栓塞的IS患者合并ACS的IS患者支架
12、植入（裸支架）的 IS患者主动脉弓源性的IS患者FASTER 和 CHANCE 研究为高危TIA和轻型 卒中患者早期使用双抗治疗提供了证据入选标准给药方案l 发病24h内的TIA/轻 型卒中患者l 发病24h内的高危 TIA/轻型卒中患者l 双抗组：氯吡格雷（起始负荷剂 量300mg+之后75mg）+阿 司匹林 90天 l 单用阿司匹林组FASTER 研究1CHANCE 研究2l 双抗组：Day 1：氯吡格雷负荷剂量 300mg+阿司匹林75-300mgDay 2-21：氯吡格雷75mg+ 阿司匹林75mgDay 22-90：氯吡格雷 75mgl 单用阿司匹林组：首日 75-300mg，随后7
13、5mg1.Lancet Neurol 2007;6:961969; 2. N Engl J Med. 2013 ;369(1):11-9FASTER研究：TIA/轻型卒中患者发生卒中24h内接受氯吡 格雷+阿司匹林治疗有降低卒中再发风险的趋势3.8%90天卒中再发风险一项共纳入392例TIA/轻型卒中患者的随机对照、多因素分析研究，在患者卒中发生24h内分别给予氯吡格雷（起始负 荷剂量300mg+之后75mg）+阿司匹林或单用阿司匹林；给予辛伐他汀或安慰剂，随访90天。Lancet Neurol 2007;6:961969P=0.19FASTER研究: TIA/轻型卒中患者发生卒中24h内 接
14、受氯吡格雷+阿司匹林治疗并未增加颅内出血风险N(%)风险差异(95%CI)P未用氯吡格雷 （N=194）氯吡格雷（ N=198）颅内出血02 (1.0%)1% (-0.4 to 2.4)0.5颅外出血重度中度轻度0 0 01 (0.5%) 2 (1.0%) 1 (0.5%)0.5% (-0.5 to 1.5) 1% (-0.4 to 2.4) 0.5% (-0.5 to 1.5)1.0 0.5 1.0Lancet Neurol 2007;6:961969FASTER研究因入组过于缓慢而提前终止，但提示对于轻型卒中/TIA患者双抗治疗较单药治疗可能获益，且出血风险不高。CHANCE研究：对高危T
15、IA/轻型卒中患者事件发生24h内尽早给予双抗治 疗，较阿司匹林单药可显著降低新发卒中风险达32%N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.主要终点: 3个月新发卒中(缺血性/出血性)风险 氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林无卒中复发生存率95%85%0%90%100%HR：0.68 (95%CI: 0.57-0.81)，P0.0010306090单位：天氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林一项大规模针对TIA/轻型卒中患者的多中心、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照临床研究；纳入人群为发病在24小时之内的高危TIA患者（ABCD2 4） 和轻型卒中患者（NIHSS3），发
16、病后在24h内随机给予阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷；阿司匹林组的给药方案是首日75-300mg，Day2-90阿司匹林 75mg;阿司匹林+氯吡格雷组，首日阿司匹林75-300mg+氯吡格雷300mg,Day2-21给予阿司匹林75mg+氯吡格雷75mg,Day 22-90给予氯吡格雷75mg.次要终点：对高危TIA/轻型卒中患者事件发生24h内尽早给予双抗治疗， 较阿司匹林单药显著降低3个月新发血管事件31%N Engl J Med. 2013 ;369(1):11-9.新发临床血管事件：缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡主要终点: 3个月新发血管事件发生风险 氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林32%无新发血管事件生存率95%85%0%90%100%31%0306090单位：天HR:0.69 (95%CI 0.58-0.82)，P0.00131%氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林CHANCE研究： TIA /轻型卒中患者早期服用短期 氯吡格雷+阿司匹林并未增加出血风险N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.
