类风湿关节炎及其治疗

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1、聂小燕 2012.12.20 北京大学药学院临床药学系 82801701-236自身免疫病主要内容类风湿关节炎的临床基础 类风湿关节炎的治疗：类风湿关节炎的常用治疗药物类风湿关节炎的药物治疗类风湿关节炎的临床基础流行病学与疾病特点 病因与发病机制 临床表现 实验室检查和辅助检查 诊断标准严重危害人类健康的“5D”典型代表残 疾 Disability痛 苦 Discomfort死 亡 Death经济损失Dollar lost药物中毒Drug toxicity类风湿关节炎Rheumatoid arthritis, RA是一种常见的以慢性破坏性关节病变为特征的全身性自身免疫病发病率22-60/10万

2、，可发生于任何年龄，发病高峰在30-50岁，女性多发。类风湿关节炎疾病特点： 1、潜在多关节变形侵犯多个关节，常以手足小关节起病呈对称性 2、广泛的关节外表现病因与发病机制抗原驱动、T细胞介导及遗传相关的自身免疫病 中心环节：感染因素和自身免疫反应感染因素：最相关的是奇异变形杆菌和结核杆菌,借助菌体蛋白与类风湿关节炎自身蛋白的交叉免疫反应而致病结核杆菌: 65KD热休克蛋白的一段9个氨基酸片段与软骨中的一种糖蛋白序列相同 奇异变形杆菌:菌体表面抗原与HLA-DR4及型胶原1链有相同序列EB病毒、细小病毒、其他（巨细胞病毒、肝炎病毒)病因与发病机制易感性因素：遗传性 HLA-DQ内分泌因素环境因

3、素 寒冷、潮湿、疲劳、外伤、吸烟、精神刺激临床表现全身表现：疲乏、无力、低热、纳差、体重减轻、 四 肢麻木、手指发凉、贫血等症状临床表现关节表现1、疼痛及压痛：持续性和对称性2、肿胀3、晨僵4、关节畸形5、骨质疏松类风湿关节炎的关节受累的分布环杓关节 10%肩锁关节 50%颞颌关节 30%近端指间和掌 指关节90%颈椎 40%肩关节 60% 胸锁关节 30%髋关节50%肘关节 50%膝关节 80%腕关节 80%跖趾关节 90%踝和距骨下关节 80%临床表现晨僵：是反映全身炎症严重程度的指标休息时水肿液蓄积在炎性组织中迁延不愈 或反复发作者，侵犯至关节软骨及周围组 织致关节脱位畸形，典型的指间关

4、节屈曲 呈“钮扣花”样。类风湿关节炎晚期的关节畸形手纽扣花样畸形：近端指间关节屈曲，远端指间关节过伸类风湿关节炎晚期的关节畸形天鹅颈样畸形:远端指间关节屈曲,近端指间关节过伸临床表现关节外病变： 1、类风湿结节 2、血管炎：重症RA患者 3、心脏损害、胸膜和肺损害 4、肾损害 5、神经系统损害 6、淋巴结病 7、其他类风湿结节实验室检查和辅助检查1、血清及细胞学检查2、滑液3、影像学检查4、关节镜及针刺活检1、血清及细胞学检查特异性抗体：类风湿因子RF，抗核周因子,抗角蛋白抗体,抗瓜氨 酸合成蛋白抗体（ACPA抗体）,RA33抗体RF阳性者多伴关节外表现 HLA-DR 急性时相反应物：C-反应

5、蛋白、血沉 血液学改变：贫血；病情活动时可有血小板升高2、滑液多呈炎性特点 早期患者滑液内单个核细胞占多数 补体C3水平多下降 滑液内可测出RF、免疫复合物等3、影像学检查X线：典型：关节肿胀、关节面模糊/毛糙关节周围的骨质疏松晚期：关节间隙变窄，普遍性骨质疏松 CT: 分辨关节间隙能力优 MRI：对早期发现关节破坏很有帮助发病4个月即可通过MRI发现关节破坏的迹象4、关节镜及针刺活检关节镜：微创手术，对诊断和治疗均有价 值 针刺活检：用于诊断诊断标准RA诊断标准(ARA,1987) 1、晨僵至少1h(持续 6w) 2、3个或以上关节肿痛(持续 6w) 3、腕、掌指关节或近端指间关节肿(持续

6、6w) 4、对称性关节炎(持续 6w) 5、皮下结节6、类风湿因子阳性 7、手X线平片改变 具备以上4条或以上者可确诊为RA2010年ACR/EULAR关于RA新的分类标 准适用人群至少有一个关节明确表现为滑膜炎（肿胀）滑膜炎无法用其他疾病解释RA分类标准评分系统（各项总和6分可以诊断RA）关节受累血清学（至少需要1条）1个大关节0 RF和ACPA均阴性 0210个大关节1 RF和/或ACPA低滴度阳性 213个小关节（伴或不伴大关节受累）2 RF和/或ACPA高滴度阳性 3410个小关节（伴或不伴大关节受累）310个关节（至少一个小关节受累）5急性时相反应物（至少需要1条）症状持续时间CRP

7、和ESR正常 0 4w，负重关节至少812周大剂量静脉冲击降低滑液中多形核细胞、淋巴细胞、免疫 复合物和C反应蛋白水平 重症RA患者需要得到迅速控制时 甲泼尼龙静脉冲击：1g/d3可使病情缓解376周无长期疗效，不延缓病情糖皮质激素治疗的不良反应针对长期口服糖皮质激素： 常见不良反应 严重不良反应：免疫抑制水钠潴留惊厥、低血压，心律失常 消化性溃疡或穿孔等 特别注意： 骨质疏松植物药常用药物：雷公藤白芍总苷正清风痛宁 对缓解关节肿痛、晨僵有较好作用 长期缓解病变的作用尚待进一步研究类风湿关节炎的药物治疗RA治疗目标防止和控制关节破坏阻止功能丧失减少疼痛治疗策略传统“金字塔”治疗策略一线药物二线

8、药物三线药物 联合疗法策略传统金字塔途径其他实验性药物 和其他细胞毒性 制剂羟氯喹、金制剂教育、休息、锻炼；社会服务；水杨酸盐或其他NSAID青霉胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤代表病情恶化传统“金字塔”途径基于“RA是一种缓慢进展的良性疾病而不 构成生命威胁”假说 问题： 1、多数RA并不是良性疾病 2、NSAID具有明显的毒副作用 3、DMARD的毒性并没有想象的那样大 4、金字塔途径对疾病进展中的关节功能、临 床和放射学表现影响不大American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthrittis Guidelines. G

9、uidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;46;328传统“金字塔”途径5、病理生理研究结果显示：类风湿性关节炎在病初18个月或2年内进展最为明显特别是RF阳性的患者，金字塔方案往往使活动期或进展期患者失去早期治疗的机会，关节损伤发生率增高目前治疗原则1、早期治疗早期应用，慢作用抗风湿药SAARD/缓解病情抗 风湿药DMARDs 2、联合治疗重症患者联合应用两种以上药物目前治疗原则3、治疗方案个体化全面评价和综合分析患者全身情况和病情 ，选择个体化治疗药物、治疗方案和药物 剂量 4、功能

10、锻炼应用理疗、按摩、日常活动训练等，改善 血液循环，使肌肉放松，关节肿、痛消退早期治疗缓解病情抗风湿药应用时机晚期发病 窗口期致残或死亡早期4-12个月出现 MRI/X线证据联合治疗策略NSAID+DMARDNSAID提供迅速的抗炎和有效的镇痛DMARD抑制或延缓疾病病程RA诊断头3个月内开始使用DMARD治疗联合不同作用机制的DMARDDMARDs联合治疗常用的联合治疗方案： MTX+SSZ MTX+HCQ MTX+SSZ+HCQ MTX+SSZ+金制剂 MTX+HCQ+青霉胺类风湿关节炎的联合治疗MTX占有很重要的地位,用于所有联合方案疗效肯定,服用方便,价格便宜,是首选药物RA联合方案中

11、必有MTX类风湿关节炎的联合治疗北美最常用的两联用药:MTX+HCQ欧洲最常用的两联用药:MTX+SSP欧美最普遍的三联用药:MTX+HCQ+SSP我们最常用的两联用药:MTX+来氟米特, MTX+青霉胺定期评估疾病活动性与疗效早期确定RA诊断 记录疾病活动和损伤的基线值 评估预后治疗效果好 病情活动性降低疗效差 （最大剂量治疗3个月后病情持续活动 ）症状性或者结构性关节破坏多种DMARDs治疗失败手术治疗初始治疗（1 ）改变或增加DMARDs治疗（2 ）（1）初始治疗开始治疗 病人教育 3个月内开始DMARDs治疗 视情况选用NSAIDs 视情况局部或口服小剂量皮 质激素 理疗、职业疗法RA

12、疗效评价和临床缓解标准疗效评价：采用美国风湿病协会制定的 ACR20、 ACR50、 ACR70评价标准 ACR20：ACR20反应定义为患者压痛及肿胀 关节数有20%的改善及下列5项中至少3项有 20%的改善: -疼痛VAS评分-疾病总体状况医生评价VAS评分 -疾病总体状况患者评价VAS评分 -健康评价问卷HAQ评分 -血沉或C反应蛋白RA疗效评价和临床缓解标准临床缓解标准：晨僵时间15分钟 无乏力 无关节痛 活动时无关节压痛或疼痛 软组织或者腱鞘无肿胀 红细胞沉降率（魏氏法）:女性30mm/1h，男性 30mm/1h 至少达到以上六项中的五项，并且持续至少2个月 ，且无血管炎、心包炎、胸

13、膜炎、肌炎或无法 解释的近期体重减轻或发烧一线药 : 倾向性COX2(NSAIDs) 抑制剂RA患者的常规治疗路线第一阶段 第二阶段 第三阶段 第四阶段 (缓解症状) (缓解病变) (巩固治疗) (维持治疗)维持量或 停用二线药: 前1-2周不用 (DMARDs)足量多种联合治疗其他措施: 局部治疗 功能锻炼 功能锻炼 随诊免疫吸附 外用药小剂量激素 小剂量激素植物药(帕夫林,正清风痛宁)减量停用或偶 尔用1或2种维持重点内容熟悉类风湿关节炎的临床表现 掌握类风湿关节炎的治疗药物分类及各类 药物的治疗特点 掌握常用治疗药物的临床地位、主要不良 反应、临床监测 重点掌握类风湿关节炎的治疗原则 理解类风湿关节炎的治疗策略谢谢！