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1、MMF在风湿科的应用聊城市人民医院 风湿免疫科 石颜军免疫抑制剂分类 肾上腺皮质激素：可的松、强的松 钙调素抑制剂：环孢菌素、FK-506 嘌呤合成抑制剂：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯（MMF）、 咪唑立宾（MRB） （4）生物制剂：单克隆抗体、抗淋巴细胞球蛋白和 OKT3等； 免疫抑制剂的作用机制第一代：肾上腺皮质激素，主要作用为溶解免疫活性细胞 ，阻断细胞的分化，其特点为非特异性，为广泛的免疫抑 制剂第二代：钙调素抑制剂，雷帕霉素（西罗莫司 ）通过抑制 神经钙蛋白干预各种有关细胞因子基因转录核因子，主要 抑制IL-2合成 ,阻断免疫活性细胞的白细胞介素 2（IL-2 ）的效应环节，干扰细胞活化，
2、其以淋巴细胞为主而具有 相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，它们主要 的副作用是具有肾毒性。 免疫抑制剂的作用机理第三代：硫唑嘌呤，咪唑立宾、吗替麦考酚酯为 代表，其主要作用于抗原呈递和分子间的相互作 用，（对PI3K相关信号通路进行抑制，从而抑制 免疫细胞增殖和扩增）与第二代制剂有协同作用 第四代：生物制剂，单克隆抗体等为代表，主要 作用是针对改变Cytokine，如抑制TH1、增强TH2 。 吗替麦考酚酯（MMF）2014-11-155 霉酚酸：青霉真菌产物，1896年首次分离具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌及免疫抑制活性霉酚酸的2-乙基酯类衍生物脱脂活性成分：吗替麦考酚酯（M
3、MF）作用机理：新型免疫抑制剂。MMFMPA阻止T和B 淋巴细胞的增殖抑制淋巴细 胞分化所需 的嘌呤通路吗替麦考酚酯的体内代谢吗替麦考酚酯的体内代谢吸收：口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成份MPA，生物利用度94%。分布：97%的MPA与血浆蛋白结合。代谢： MPA主要在肝脏代谢，通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成MPA的的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG无药理活性。清除： MMF代谢成的MPA主要从肾脏排泄，MPA有极少量(1%)从尿液排出，多数(87%)以MPAG的形式从尿液排出。高效，选择性，非竞争性，可逆性抑制IMPDH，从而特异 性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的T、B淋巴
4、细胞的增殖。 同时，MMF对于IMPDH II型异构体酶有5倍于I型酶的亲和 力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达和上调 ，其他细胞内主要表达IMPDH I型异构酶，因此对活化的 淋巴细胞有较高的特异性。作用机制高特异性抑制高特异性抑制T T，B B淋巴细胞淋巴细胞Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-1842014-11-159MMFMMF的作用途径的作用途径干扰DNA合成 ，抑制淋巴细胞增殖ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNA RNA合成霉酚酸IMPDHPRPP合成酶鸟嘌呤 HGPRT酶经典合成途径补救合成途径淋
5、巴细胞ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNA RNA合成IMPDHPRPP合成酶其他体细胞次黄嘌呤 核甘酸脱氢酶黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核 细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞和内皮细胞的 增殖，认为与抑制嘌呤合成作用无关。Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118作用机制 其他作用其他作用MMFMMF的临床应用的临床应用移植肾小球疾病重症肌无力风湿免疫病肝移植； 肾移植； 心脏移植范围广泛肾病综合征IgA肾
6、病狼疮肾炎 系统性硬化症 炎症性关节炎 系统性血管炎 肺间质病变LN骁悉维持治疗TM Chan 2005年在LUPUS狼疮杂志上报道，42例弥漫增生型LN患者 的扩展为50例患者，平均随访32月结论：MMF组发生各种感染或需住院治疗的感染机率较CTX-AZA组明显 减低。 2 Contreras2004年在新英格兰杂志上报道，59例LN患者在接受 了相同的短疗程IVCY诱导治疗后，随机接受IVCY(20例)，或MMF(20例) 或AZa(19例)随访三年，MMF组长期维持治疗无事件存活率以及无复发 存活率高，吗替麦考酚酯组和硫唑嘌呤组的不良反应的发生率（入 院、感染、呕吐、恶心）低于环磷酰胺组
7、。 结论：对于增殖性LN，在短期的IVCY治疗后继以MMF或AZA维持治疗比 IVCY疗效更好且更安全增殖性狼疮肾炎的维持期治疗狼疮肾炎的治疗诱导缓解期： 大剂量激素 环磷酰胺静脉，每月一次 霉酚酸酯 维持期： 环磷酰胺静脉每3月一次 硫唑嘌呤 霉酚酸酯 环孢素2014-11-1514诱导缓解期 维持治疗期MMF与静脉用环磷酰胺治疗狼疮肾炎140例 III, IV, V型病人 (24周试验)MMF (71人) CTX (69人) 12周时： - 完全缓解16 4 - 部分缓解21 17 - 死亡0 3 - 严重感染1 6 结论： - MMF较CTX在诱导缓解中更有效， MMF严重感染更少201
8、4-11-1515Ginzler et al. NEJM 2005MMF在LN诱导缓解中的作用方法：系统回顾与荟萃分析（4项RCT研究）268例病人（ MMF治疗133例， CTX治疗 135例）两组病人的基线资料匹配结果：MMF在诱导LN缓解方面较CTX更有效 狼疮肾炎病人发生死亡或终末期肾病的相对危险性短期随访：MMF与CTX相当长期随访：MMF明显好于CTX2014-11-1516Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Me
9、ta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:968-752014-11-1517b Reported as events per patient-yearRCT 研究感染闭经胃肠道不适白细胞减少MMFCTXMMFCTXMMFCTX MMFCTX14100310022430120153660.08b0.07b7134411023827合计18300641278206-12月随访期间不良反应的比较Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A
10、Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:968-75小结： MMF诱导LN缓解疗效：与CTX相比MMF诱导缓解作用优于CTXMMF降低死亡或终末期肾病的复合终点 不良反应：CTX治疗病人白细胞减少和闭经更常见2014-11-1518无严重肾功能损害LN患者，可以考虑MMF作为一线诱导缓解药物狼疮肾炎的治疗诱导缓解期：大剂量激素环磷酰胺静脉，每月一次霉酚酸酯 维持期：环磷酰胺静脉每3月一次 硫唑嘌呤 霉酚酸酯环孢素2014-11-1519诱导缓解期 维持治疗期MMF在LN维持缓解中的作用59例LN病人
11、(III型12例，IV型46例，V型1例) 基线情况：CTX组慢性指数较MMF组低1.9分 (P=0.009) 余相似诱导缓解：激素+CTX 最长7个月 (0.5-1.0 g/m2静脉)维持治疗：随机分组，1-3年每3月一次静脉CTX硫唑嘌呤 (1-3 mg/kg/日)MMF (0.5-3g/日)2014-11-1520Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:97
12、1-980维持期患者Kaplan-Meier估计的病人生存率AZA组生存率较CTX组更高 (P=0.02)。5例患者死亡(CTX组4例，MMF组1例) 受累肾脏的生存率三组相似 (CTX组74%，AZA组80%，MMF组95%) 硫唑嘌呤MMFCTX 无死亡或慢性肾衰发生的存活率2014-11-152272月随访MMF硫唑嘌呤CTX 不发生死亡或慢肾衰的复合终点：AZA优于CTX； MMF优于CTX Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-9802014-11-1523维持治疗期间无复发率：MMF优于CTXContreras G et al.
13、N Engl J Med 2004;350:971-980MMF 硫唑嘌呤 CTX 累计无复发存活率 2014-11-1524硫唑嘌呤组MMF组环磷酰胺组闭经8632感染293277肺炎2215菌血症008脑膜炎003白细胞减少6210恶心呕吐71465MMF组和AZA组的不良反应发生率低于CTX组 Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980不良事件发生率小 结对于弥漫性增殖型性狼疮肾炎的患者2014-11-1525CTX诱导缓解后，应用MMF或AZA维持治疗， 比用CTX长期维持治疗更加有效和安全狼疮肾炎的治疗诱导缓解期：大剂量激素环磷酰
14、胺静脉，每月一次霉酚酸酯 维持期：环磷酰胺静脉每3月一次 硫唑嘌呤 霉酚酸酯环孢素2014-11-1526诱导缓解期 维持治疗期MMF治疗弥漫性增殖性狼疮肾炎- 从诱导缓解延续至维持治疗IV型狼疮肾炎病人64例（MMF组中7例、CTX-AZA组中5例有膜型特点）50例为新初治 (每组25人)，14例为复发病人随机分组MMF 组 33例（2.0g/日）CTX-AZA组 31例（2.5 mg/kg）观察指标：系列血肌酐水平、复发、CrCl、感染、终末期肾衰或死亡的复合终点2014-11-1527Chan, T. M. et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:1076-84诱
15、导治疗缓解缓解率：两组相似到达完全缓解时间：两组相似 达到缓解后无复发生存率：激素联合MMF或CTX-AZA相当MMF组CTX-AZA组完全缓解率72.7%74.2%部分缓解率24.2%22.6%达到完全缓解时间15.3 8.9周19.7 11.2周2014-11-15282014-11-1529激素联合MMF或CTX-AZA治疗的不良反应激素+MMF激素+ CTX-AZAP白细胞减少 (4 x 109/L)08 (25.8%)0.002胃肠道不适3 (9.1%)1 (3.2%)0.614严重脱发09 (29.0%)0.001闭经1 / 289 / 250.004不良反应停药1 (3.0%)3 (9
