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1、希罗达结直肠癌治疗进展天津肿瘤医院王华庆主任临床流行病学临床流行病学男:男:16.6/1016.6/10万万女:女:14.7/1014.7/10万万男:男:11.9/1011.9/10万万女:女:7.7/107.7/10万万全球结肠癌平均发病率全球结肠癌平均发病率直肠癌平衡发病率直肠癌平衡发病率上海:1973年2.37/10万1993年8.61万/10万年增4.2% (上海市肿瘤登记处统计)广东:1972年2.65/10万1992年6.30/10万(中山医科大学肿瘤医院 万德森)临床流行病学临床流行病学Peter R. Hawley 1931例根治术后5年生存率大肠癌术后大肠癌术后5 5年生存
2、率年生存率时 间1948-19521953-19571958-19621963-1967总数男性53.849.357.455.3女性55.463.259.366.2总数54.555.458.159.556.6摘自摘自MaingotMaingot腹部外科手术学腹部外科手术学上海医科大学肿瘤医院1384例肿瘤类型 5年存活率 10年存活率直肠癌 47.20%40.28%结肠癌n=324 54.63%53.90%19721975年上海市肿瘤研究所6905例分析5年生存率27.8%大肠癌术后大肠癌术后5 5年生存率年生存率美国Smart (1992)59537例结直肠癌大肠癌术后大肠癌术后5 5年生存
3、率年生存率原位癌原位癌病变局限病变局限区域淋巴转移区域淋巴转移远处转移远处转移不详不详合计合计例数例数21292129193901939022132221321200512005388138815 5年生存率年生存率% %94.194.181.681.655.355.35.75.728.528.554.854.8中间生存期中间生存期( (年年) )10109 93.93.90.80.81.11.13.53.5综合治疗综合治疗v手术v化疗(术前、术中、术后)v放疗(术前、术中、术后)v放化疗 5-5-氟尿嘧啶(氟尿嘧啶(5-FU5-FU) 喃氟啶(喃氟啶(FT207FT207) 优福啶(优福啶(
4、UFTUFT) 氟铁龙(氟铁龙(5-DFUR5-DFUR,FurtulonFurtulon) 丝裂霉素丝裂霉素C C(MMCMMC) 顺铂(顺铂(DDPDDP) 卡铂(卡铂(CBPCBP)化化 疗疗( (传统常用药物传统常用药物) )化化 疗疗( (新药新药) ) CPT-11CPT-11(IrinotecanIrinotecan,依立替康)依立替康) L-OHPL-OHP(OxaliplatinOxaliplatin,乐沙定)乐沙定) XelodaXeloda(CapecitabineCapecitabine,希罗达) TomudexTomudex(RattitrexedRattitrexe
5、d) EniluracilEniluracil(776C85776C85,乙炔尿嘧啶)乙炔尿嘧啶) EdrecolomabEdrecolomab(单抗单抗17-1 A17-1 A) BevacizumabBevacizumab (Anti-VEGF (Anti-VEGF AbAb; ; AvastinAvastin) )氟嘧啶类药物的发展氟嘧啶类药物的发展F 5FU 已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年5-FU开发506070809020005-FU针剂非选择性口服5FUFT207肿瘤选择性口服5FU前体药Futulon5 5FuFu常用方案:常用方案:CRCCRC传统化疗:以传统化疗:
6、以FuFu类方案为主类方案为主5-FU + LV bolus (Mayo Clinic) infusional (DeGramont, AIO, Lokich) bolus (Roswell Park)5FU5FU治疗大肠癌的主要用药方案治疗大肠癌的主要用药方案名称 缩写剂量和用法Mayo Clinic FUFOL 5FU 400-600mg/m2 ivFA 20mg/m2 ivd1-5 every 4 Weeks5FU 375-400mg/m2 WeeklyFA 20mg/m2 ivfor 6 weeks 2 weeks restMayo Clinic Mayo Clinic WeeklyW
7、eekly5FU5FU治疗大肠癌的主要用药方案治疗大肠癌的主要用药方案名称 缩写 剂量和用法De Gramout LV5FU2 5FU 400mg/m2 iv dlFA 200mg/m2 over 2hfollowed by 5FU 600mg/m2over 22hd1-2 every 2 weeksAIO-Germany FU24h/FA FA 500mg/m2 over 2hfollowed by 5FU 2600mg/m2over 24h weekly for6weeks then wks rest683 stage IV patientsIFL: Irinotecan + 5-FU/L
8、VIrinotecan5-FU/LV (Mayo)R A N D O M I Z A T I O N5-Fu5-Fu相关的临床研究相关的临床研究 Saltz Trial: Schema4.24.37.0TTP (mo)12.012.614.8Overall Survival (mo) 18%21%39%RRIrino5-FU/LVIFLSaltz LB et al. N Engl J Med. 2000;343:905.5-Fu5-Fu相关的临床研究相关的临床研究 Saltz Trial: Resultsde Gramont Phase III Trial (First-Line)R A N
9、D O M I Z A T I O N FOLFOX4 (Infusional 5-FU/LV + Oxaliplatin)LV5FU2 (Infusional 5- FU/LV)de Gramont A et al. J Clin Oncol. 2000;18:2938.N=210N=2105-Fu5-Fu相关的临床研究相关的临床研究 FOLFOX4 vs LV5FU2Results.1315.914.7 Median Survival (months)IFL (NCCTG 9741, Goldberg)CRCCRC传统化疗:总结传统化疗:总结氟嘧啶类药物的发展氟嘧啶类药物的发展F 5FU
10、已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年5-FU开发506070809020005-FU针剂非选择性口服5FUFT207肿瘤选择性口服5FU前体药Futulon新一代高 效肿瘤内激 活希罗达希罗达(能否替代5 Fu成为CRC治疗的基本药物?IntestineLiverXeloda5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FUTumor healthy tissueXelodaCyDCE5-DFCR = 5-deoxy-5-fluorocytidine; 5-DFUR = 5-deoxy-5-fluorouridine; CyD = cytidine deaminase; CE
11、 = carboxylesterase希罗达作用机制Thymidine phosphorylase (TP)Xeloda SA : CRC 1st L 世界范围内获准为MCRC 1st L 美国NCCN指南推荐为1st L SA 英国NICE 也推荐:费用NCCN: National Comprehensive Cancer Network NICE: National Institute of Clinical Excellence希罗达一线治疗CRC希罗达单药与5 FU比较希罗达能否替 代5Fu成为 CRC一线化疗 的基本药物? ?MCRC 1st L : Xeloda vs bolus
12、5FU/LV二项欧/美III期国际开放RT: n=1207 方案: Xeloda: 1250214/21d vsMayo: LV 20bolus 5-FU 425, d l5/28d疗效:Xeloda (n=603 )5FU/LV (n=604)PR + CR (%)26(22-30)17(14-20)80正 常值上限1672 155Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst. 3509)治疗持续时间和剂量强度卡培他滨 n=995 (%)静脉推注5- FU/LV n=974 (%)完成所有治疗周期8488需要减少剂量4244需要
13、减少剂量,中断或延迟治 疗5752Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst. 3509)* P0.001 实验室数据与静脉推注5-FU/LV相比改善 的安全性 (所有分级的毒性)治疗相关的不良反应* *卡培他滨 (n=993) 静脉推注5-FU/LV (n=974)*患者 (%)Scheithauer W et al. Ann Oncol 2003;14:173543% 周期之前 之后之前之后之前之后手足综合征 腹泻 口腔粘膜炎 2级 3级 4级调整卡培他滨的剂量减少不良 反应的再次出现20151050Cassidy J.,
14、et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst. 3509)X-ACT: 生活质量的变化 (QLQ C-30)5-FU / LV 卡培他滨100806040200 基值79161725周 (试验治疗期内)全球健康状况评分Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst. 3509)X-ACT试验的结论Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst. 3509)达到了第一临床终点DFS和OS改善的趋势RFS的显著优势安全性的改善卡培他滨可以在结肠癌的 辅助化疗中取代5-FU/LV基于此临床研究的结果希罗达已向美国及欧洲 申请结肠癌辅助治疗的适应症