氯吡格雷的经典临床试验和最新研究进展2012

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1、氯吡格雷的经典临床试验和氯吡格雷的经典临床试验和 最新研究进展最新研究进展201203201203说明说明n n请注意请注意: :本资料仅供学术研究交流使用，而无任何产品推广之目的。本资料仅供学术研究交流使用，而无任何产品推广之目的。 提供该资料是为了答复医师主动提出的关于了解研究进展的提供该资料是为了答复医师主动提出的关于了解研究进展的 需求。学术资料中所提观点均为研究作者或学会的观点，并需求。学术资料中所提观点均为研究作者或学会的观点，并 不一定反映公司的观点。因为涉及研究进展和国外指南介绍不一定反映公司的观点。因为涉及研究进展和国外指南介绍 ，其中会出现产品超中国适应症的用法，关于产品使

2、用患者，其中会出现产品超中国适应症的用法，关于产品使用患者 群、用法用量及其他产品信息可能在中国并不适用。临床用群、用法用量及其他产品信息可能在中国并不适用。临床用 药请务必充分查阅有关产品的详细中国产品说明书。药请务必充分查阅有关产品的详细中国产品说明书。1996年发表证实 Aggrenox优于阿司匹 林预防脑梗死的随 机、双盲、对照研究 ESPS21977年发表首 个证实阿司匹 林预防脑梗死 的随机双盲安 慰剂对照研究三大药物：氯吡格雷，阿司匹林，阿司匹林和缓释双嘧达莫的复合制剂 波立维 1998年 在美国上市阿司匹林 1988年FDA批 准阿司匹林用 于缺血性卒中 的防治Aggrenox

3、 1998年在欧盟上市 1999年在美国上市197719881998-1999199620012012主要抗血小板药物主要抗血小板药物1996年发表证实氯 吡格雷优于阿司匹林 预防动脉粥样硬化 血栓形成事件的随机 双盲、对照研究 CAPRIE波立维 2001年 在中国上市20082008年发表全球规模 最大的IS二级预防 试验:Aggrenox和氯 吡格雷直接对照随机 双盲研究PRoFESS西洛他唑 PAD 1997年在中国上市 1999年在美国上市西洛他唑 IS 2008年在中国 上市西洛他唑 PAD 1988年在日 本上市20112011加拿大脑血管病加拿大脑血管病 抗血小板治疗指南抗血小

4、板治疗指南7 720102010中国卒中指南中国卒中指南4 4抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹 林(50325 mg/d)都可以做为首选药物(I,A);有证据表明氯吡格雷优于 阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著(I,A)。起始治疗应该是阿司匹林75-162mg一日一次，氯吡格雷75mg一日一 次，或缓释双嘧达莫200mg联合阿司匹林25mg一日两次(I,A)。抗血小 板治疗方案的选择应考虑花费、耐受性和其他相关血管情况。20112011美国美国AHA/ASAAHA/ASA卒卒 中中指南指南1010阿司匹林单药（50325mg/d）、阿司匹林25mg联合双嘧

5、达莫 200 mg一日两次和氯吡格雷75mg/d都可以作为起始治疗。抗血小板药物 的选择应该基于患者危险因素、花费、耐受性和其它临床特点来个体 化。l 2010全球缺血性卒中二级预防指南推荐20102010澳大利亚卒中澳大利亚卒中指指 南南8 8-所有缺血性卒中患者应根据患者的合并症，给予小剂量阿司匹林联 合缓释双嘧达莫或氯吡格雷单药治疗(A)。 -可使用阿司匹林单药，尤其是对不能耐受阿司匹林联合双嘧达莫或 氯吡格雷的患者(A)。20102010英国英国NICENICE指南指南9 9对缺血性卒中患者，推荐氯吡格雷作为治疗选择。对氯吡格雷禁忌或 不耐受的患者，推荐缓释双嘧达莫联合阿司匹林作为治疗

6、选择。对氯 吡格雷和阿司匹林都存在禁忌或不耐受的患者，推荐单用缓释双嘧达 莫。正式发表于: * 2008*2010*2011各国权威缺血性卒中二级预防指南缺血性卒中二级预防氯吡格雷阿司匹林 +ER-DP氯吡格雷阿司匹林 +ER-DP缺血性卒中二级预防阿司匹林欧洲* 澳大利亚*美国* 加拿大*英国*中国*氯吡格雷阿司匹林 +ER-DP缺血性卒中二级预防阿司匹林阿司匹林2008 2010 2011应该给予可给予禁忌或不耐受时氯吡格雷缺血性卒中二级预防阿司匹林有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林 尤其对于高危患者中获益更显著根据患者危险因素，费用， 耐受性和其他临床特征个体化不变的是：奠定指南的主要临床试

7、验依据和氯吡格雷的一线经典推荐 变的是：不同时期不同国家的关注点以及对试验的不同解读非心源性缺血性卒 中或TIA阿司匹林 75-162mg 每日1次 （Class I, Level A）氯吡格雷 75mg 每日1次 （Class I, Level A）缓释双嘧达莫200mg 联合阿司匹林25mg 每日2次 （Class I, Level A）在小卒中后最初的1个月内，对于没有 高出血风险的患者，联合ASA75- 162mg/d和氯吡格雷75mg/d可能优于 单用ASA （Class IIb, Level C）联合阿司匹林75-162mg/d和氯吡格雷75mg/d 用于卒中二级预防不应该超过1个

8、月，除非表明 出血风险低下 （Class III, Level B）l 2010加拿大抗血小板指南新增小卒中治疗推荐ATCFASTERCHANCECHANCESAMPPRISSAMPPRIS氯吡格雷的经典临床试验和最新研究进展CAPRIECAPRIE（1992.3-1995.21992.3-1995.2）氯吡格雷氯吡格雷7575mgmg与阿司匹林与阿司匹林 用于缺血性疾病高危患者的比较性研究用于缺血性疾病高危患者的比较性研究CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. CAPRIE：研究背景1994年ATT（抗栓协作组）荟萃分析发

9、现血小板聚集抑制剂可使发生缺血性中风、心肌梗死或血管性死亡的合并相 对危险度降低25。安慰剂对照研究相对危险度降低的情况阿司匹林 25噻氯匹定 33直接比较阿司匹林和噻氯匹定的研究显示噻氯匹定相对危险度进一步降低10 ，估计波立维能使相对危险度进一步降低约10第一个头对头比较氯吡格雷和阿司匹林预防缺血性事件疗效与安全性的研究 Teri J McDermott CMI 2003CAPRIE：有各种动脉粥样硬化血栓形成临 床表现病人入选的里程碑性研究研究目的: - 研究氯吡格雷75mg/天与阿司匹林325mg/天的有效性与安全性研究方法: - 双盲, 随机, 多中心 (16个国家 384个研究中心

10、)，前瞻性研究研究人群:- 在一至三年内对19,185名患者进行随访,包括: 缺血性脑卒中(IS), 心肌梗死 (MI), 或, 周围动脉疾病(PAD)(从一开始便除外对阿司匹林不耐受的患者)主要终点: - 缺血性脑卒中,心肌梗死与血管性死亡的总发生率CAPRIE：研究设计R3636月后月后氯吡格雷组氯吡格雷 75mg/d 口服 (n=9599)阿司匹林325mg/d口服 (n=9586)单用阿司匹林组符合入选标准的人群- IS 7天=氯吡格雷和ASA+双 嘧达莫比疗效相当 ，而且更安全CAPRIECAPRIE氯吡格雷疗效和胃 肠道安全性优于 ASA高危患者 氯吡格雷与阿司匹林联合用药？证明：

11、 单用氯吡格雷优于 阿司匹林缓释双嘧达莫复合制剂 How about?证明： 单用氯吡格雷优于阿司匹林VS 氯吡格雷VS 阿司匹林matchmatch氯吡格雷+阿司匹林 VS 氯吡格雷头对头比较试验Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack (TIA) or Ischemic Stroke氯吡格雷用于近期TIA/缺血性卒中高危患者的抗栓治疗Diener H, Lancet 2004;364:331-337研究目标和设计R =

12、 随机分组1 个月访视开始使用研究药物MATCH的试验设计是为了明确： 接受氯吡格雷 75mg治疗的高危缺血性脑血管病患者，比较ASA与安慰剂的疗效和安全性18个月的双盲治疗和随访氯吡格雷75mg qd.*（n3,800）ASA325mg氯吡格雷 75mg qd.*6 个月访视12 个月访视18 个月访视 随访结束3 个月访视近期发生IS或TIA的高危患者R（n3,800）3个月内第0天* 所有患者接受氯吡格雷 75 mg和其他的标准治疗Diener H, Lancet 2004;364:331-337IS, MI, VD, 因急性缺 血性事件再入院在氯吡格雷基础上长期加用ASA，预防血管事件

13、的疗 效并未优于单用氯吡格雷RRR: 6.4% (p=0.244)氯吡格雷75mg/d+ASA325mg/d氯吡格雷75mg/dIS, MI, VD, 因急性缺血性事件再入院累积事件发生率0.000.040.080.120.160.20随访月数0 3 6 9121518主要终点 (ITT)Diener H, Lancet 2004;364:331-33715支) 男性年龄 65岁或女性年龄70岁主要危险因素 1型或2型糖尿病 (接受药物治疗) 糖尿病性肾病 ABI 15 支/day男性 65岁岁， 女性70岁岁糖尿病主要危险险因素次要危险险因素发生率 (%)42.7%5.7%12.5%7.8%

14、47.2%61.6%16.6%02040608010051.6%80.8%1. Bhatt DL, Fox K, Hacke W, et al. Am Heart J 2005; 150: 401.总人群: 基线特征和入组分类氯吡格雷+ ASA安慰剂 + ASA 特征 (n=7802)(n=7801) 年龄 中位数 (全距)* 64.0 (39-95) 64.0 (4593) 女性 29.7 29.8 种族 高加索白人80.4 79.9 西班牙裔 10.0 10.7 亚洲人5.0 5.0 黑人3.2 3.0 其它1.5 1.4 吸烟状态 现在 20.1 20.3 过去48.848.7入组分类记

15、录患有动脉粥样硬化血栓形成性疾病 77.778.1多重危险因素21.320.8两者都不是1.01.1*年龄的单位是岁，其它数据均为百分数Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006 In press总人群: 既往疾病史氯吡格雷+ ASA (%) 安慰剂 + ASA (%) 特征 (n=7802)(n=7801) 高血压73.3 73.9 高胆固醇血症 73.7 74.2 充血性心力衰竭6.0 5.9 既往心梗34.2 34.9 房颤3.8 3.7 既往卒中24.9 24.3 TIA12.0 11.9 糖尿病42.3 41.7 PAD22.6 22.7 PCI22.4 23.1 CABG19.5 19.9 颈动脉内膜切除术5.4 5.2 外周血管成形术或分流术 11.3 11.0 糖尿病性肾病12.9 12.9Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006 In press总人群：合并用药情况* 氯吡格雷+ ASA (%) 安慰剂+ ASA (%) 用药(n=7802)(n=7801) ASA99.799.7 开放性氯吡格雷9