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1、新型给药系统聚合物胶束 与泡囊陆 彬四川大学华西药学院1 1聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊一、前言二、聚合物胶束与泡囊的结构特点三、聚合物胶束与泡囊的缓释性和体内分布四、临界胶束浓度与聚合物胶束五、制备聚合物胶束的材料六、聚合物胶束的制备方法七、聚合物胶束的应用实例八、制备泡囊的材料九、泡囊的制备方法十、泡囊的应用实例十一、结语2 2聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊一、前 言胶束(micelles，亦称胶团)是胶体分散系中的一种，属于缔 合胶体。胶束在药学中长期用于难溶性药物的增溶，聚合物胶 束(polymeric micelles)不仅用于增溶，而且可以作为药物载体 。如难溶于水的两性霉素
2、B，用PEG聚（苯甲酰天冬氨酸酯 ）制成聚合物胶束，溶解度可提高到5 g/L，是原来溶解度的1 万倍。近年来，聚合物胶束用作载体成为给药系统研究的热点 ，可以用于提高药物稳定性，延缓释放，提高药效，降低毒性 ，和具有靶向性。如将P388白血病大鼠用阿霉素及其聚合物胶 束进行药理对照实验，阿霉素中毒剂量是30 mg/kg，而其聚合 物胶束是600 mg/kg，即胶束使其毒性大为降低。用聚乙二醇/ 磷脂酰乙醇胺聚合物胶束（低浓度时很稳定，粒径735 nm） ，发现与血浆无明显作用，在血液循环中能长时间存在，且在 荷Lewis肺癌的小鼠癌组织及EL T4淋巴癌中浓集，如包载难溶 的抗癌药，也在癌中浓
3、集，说明该胶束有良好的稳定性和靶向 性。 3 3聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊由磷脂类和胆固醇的双分子层组成的脂质体，其膜具有类 似生物膜结构成为药物的优良载体。其主要特点是具有靶向性 、缓释性、细胞亲和性和组织相容性。脂质体存在的问题主要是不太稳定，包括药物易渗漏、磷 脂易受氧化和降解等。近年发展成泡囊(niosomes，亦称囊泡 或类脂质体)及聚合物泡囊(polymer vesicles 或 polymersomes) ，它们作为药物载体与脂质体的体内外性质 极其相似，但较脂质体稳定，比胶束和纳米乳载水溶性药量大 ，是一类极有前途的新型给药系统。一般泡囊是由非离子型表面活性剂形成，而聚合
4、物泡囊则 由双亲性嵌段共聚物形成，条件是亲水段和疏水段的长度合宜 或分子结构中亲水段与疏水段相间排列适当。泡囊和聚合物泡 囊均可在水中自组装形成。4 4聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊二、聚合物胶束与泡囊的结构特点聚合物胶束和泡囊均可由合 成的双亲性表面活性剂在水中自 组装形成。但聚合物胶束是内核 疏水、外层亲水的实心结构，空 白胶束粒径通常在1050 nm之 间。结构见右上图。胶束核心包载固态疏水药 物后可成为纳米球或亚微球，包 载液态疏水药物后可成为纳米乳 或亚微乳，粒径均大于空白胶束 。胶束也可在其亲水基团之间包 载亲水药物，但载药量较低。见 右下图。所谓“自组装”，即在水溶液 中双亲性
5、分子的疏水段被水分子 排斥而聚集，从而自动形成亲水 段向外的缔合结构。5 5聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊泡囊通常由非离子型表面活性剂 形成，具有封闭的双层结构，壳层内 外均是亲水基团（右图用圆圈表示） ，空的中心可容纳水性介质，夹在两 层亲水基团中间的是疏水基团，双分 子层单室泡囊示意图见右上。泡囊亦可由双亲性线形嵌段共聚 物在溶液中自组装形成单分子层膜， 称为聚合物泡囊。右下图是由聚甲基苯基硅烷聚氧 乙烯嵌段共聚物形成的泡囊示意图， 其外壳内侧和外侧均是亲水基团聚氧 乙烯，壳层中心为疏水的聚甲基苯基 硅烷。泡囊的大小通常在几十纳米至几 十微米。由于具有较大的中空亲水区 ，对水溶性药物的包
6、封率高，在壳层 的疏水区也可以包载疏水药物，但载 药量较小。6 6聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊脂质体与聚合物泡囊均 可由“成膜”和“水化”两步形成 ，如右上图。两者的主要区别取决于 双亲性材料的分子量，见右 下图。分子量小于100者不 能形成聚集体 (n.a.)； 1001000之间形成脂质体； 1000以上则形成聚合物泡囊 。而且，随着材料分子量增 大，聚集体的稳定性增大至 一定值，膜的流动性和透过 性降低。故聚合物泡囊的稳 定性明显高于脂质体，而膜 的透过性较低（缓释性更高 ）。7 7聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊双亲性嵌段共聚物在溶液 中可以自发形成胶束，亦可形 成共聚物泡囊，其中
7、决定性因 素是亲水段（如POE或PEG ）在分子中所占的体积比(fOE ）。fOE0.5时亲水段很 大，形成锥形分子（右图右上 ），也形成球形胶束。当fOE 在0.20.42时， （ 见右上图的左）可形成壳层结 构，即聚合物泡囊（ 右中图 的左）。当fOE在0.420.5时，形成虫状（或棒状 ）胶束（见右 下图）。8 8聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊脂质体同PEG共价结合得到隐 形（或长循环）脂质体。但发现， 所得隐形脂质体中PEG的摩尔比最 高不能超过11。认为PEG比例过 高（包括用PEG 5000代替2000）， 均导致锥形分子而形成胶束 ，而所 得脂质体中PEG的比例仍未提高。右图
8、，隐形脂质体膜中PEG化 的分子比例不高（约为10）。其 余 每个双亲性嵌段聚合物均100 PEG化，则可形成泡囊膜，因为疏 水段（聚丁二烯）占一半以上，即 fPEG处于0.20.42。这种隐形聚合物 泡囊不仅比隐形脂质体的血循环时 间延长2倍以上，而且稳定性也高， 对脂溶性及双亲性药物的载药量也 大为提高，因为膜的疏水层厚度大 大增加。9 9聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊三、聚合物胶束与泡囊的缓释性和 体内分布（一）缓释性通常疏水性药物用胶束包载，亲水性药物 用泡囊包载，均可在体内外具有较明显的缓释 性。如氯硝西泮制成PEG聚（苄基1谷氨酸 酯）胶束后，在pH 7.4 PBS中进行体外释放
9、70 天才释药40。1010聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊又如布洛芬(难溶于水) 泡囊的材料为 Span 60/胆固 醇/ 二鲸蜡磷酸酯(组成比 为 47.5/47.5/5)，在人工胃 液中比原药释放慢（右上 图），在人工肠液中比原 药释放更慢(右下图)。因该 泡囊在微碱性溶液中更稳 定。 又如羧基荧光素，其 几种剂型的释药速率如下 ：游离羧基荧光素 W/O型乳剂泡囊 1111聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊（二）体内分布粒子型给药系统在体内的分布主要取决于 粒径和粒子表面特性（如亲水性和电荷）。粒径小于50 nm的胶束和泡囊具有优良的 组织透过性，尤其是可在具有渗漏性血管的组 织（如肿瘤、
10、炎症区或梗死区）聚集，即所谓 增强透过和滞留效应（EPR），因而具有天然 的被动靶向作用。其粒径又大于可以被肾排泄 的程度，而小于可以被单核细胞非特异摄取的 限度，可以延长在体内的时间。也使其可以用 亚微米微孔法过滤除菌。胶束还具有克服血 脑 屏障（bloodbrain barriers,BBB）的功能。1212聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊粒径小的泡囊由于有细胞相容性，易透过皮肤。 如雌二醇泡囊透过人体角质层的量，泡囊为胶态时比 原药增加1.5 2.4倍，液态泡囊则增加4.89.5倍。又如甲磺酸用8聚氧乙烯月桂醇酯制成泡囊，体 外透皮量为13.62.3 ngh1cm2,是普通泡囊的6.2倍
11、， 认为是改变了角质层的超微结构，进一步提高了皮肤 的透过性。静注粒径0.12.0 m的泡囊，会很快被网状内皮 系统吸收而从血液中清除，最终到达肝脏的枯否氏细 胞的溶酶体中。725 m的泡囊可以被肺毛细血管机 械截留，具有肺靶向性。栓塞后是否带来毒副作用， 视粒子型载体的性质而定。如静注阿霉素泡囊释药时间延长1/2，可提高肝 中药物浓度，肝中代谢物增加2倍，肺中含量也增大 ，清除率和分布体积明显降低，心脏中药物半衰期降 低，提高了对心脏的保护力。1313聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊四、临界胶束浓度与聚合物胶束在水溶液中加入表面活性剂后，溶液的界面 张力迅速降低，当表面活性剂分子在水溶液表面
12、 的浓度达饱和后，如果继续加入表面活性剂，其 分子就会急速转入溶液内部，形成亲水基向外、 疏水基向内的表面活性剂分子缔合体，即胶束。 在非水溶液中，过量的表面活性剂会形成亲水基 向内、疏水基向外的分子缔合体，称为反胶束。 表面活性剂分子缔合形成胶束时的最低浓度 称为临界胶束浓度(CMC)。反胶束往往不象水溶 液的胶束有确定的CMC值。1414聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊在CMC前后很小的浓度范围内，溶液的 物理化学性质，如液体的界面张力、渗透压 、粘度、密度、摩尔电导等都发生了急剧的 变化。CMC值常因溶剂不同而变化，溶液的 温度、pH值、离子强度等对胶束CMC值也有 影响。在一定温度下，
13、不同表面活性剂的 CMC不同，形成胶束的分子缔合数也不同， 小分子表面活性剂的胶束，通常缔合数在几 十到几百之间。能形成胶束的最低温度称为 临界胶束温度，高于此温度胶束将解缔合成 单体。1515聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊通常结构相似的表面活性剂，其烃基的碳 链增长，CMC值明显降低；非离子型表面活性 剂的CMC比离子型的小得多（约1:100），而 非离子型表面活性剂胶束的分子缔合数却大得 多（可达数千）。药学中常用的低分子表面活性剂对难溶药 物的增溶效果较好，但其CMC值较高，不能用 作药物载体，因为经稀释的胶束不稳定（如在 静注后受血容量的影响会解缔合），故作为给 药系统的载体，必须使
14、用两亲性聚合物作材料 。1616聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊五、聚合物胶束的材料一般用两种聚合物组成的嵌段聚合物，通常用线 形嵌断共聚物，其亲水区的材料主要是聚乙二醇（ PEG）、聚氧乙烯（PEO）或聚乙烯吡咯烷酮（PVP ），构成疏水区的材料主要是聚氧丙烯、聚苯乙烯、 聚氨基酸、聚乳酸、精胺、短链磷脂等。这两类材料 可以构成各种二嵌断（AB）或三嵌断（BAB）两亲性 共聚物。由于合成时可以控制亲水段和疏水段的长度 及其摩尔比，可以制得不同分子量和不同亲水疏水平 衡的共聚物。要能形成比较稳定的胶束，PEG段的分 子量通常在1 00015 000范围，而疏水段的分子量与 此相当或稍小。文献中
15、也有用两个亲水聚合物共聚， 再在其中之一接上疏水药物（如紫杉醇、顺铂或疏水 的诊断试剂等）形成疏水核芯。 1717聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊聚合物胶束的形成除借助疏水段的van der Waals力以外，还可以借助静电引力。水溶性的 两种带相反电荷的嵌段共聚物分子，可借静电引 力形成聚合物胶束，如将聚氧乙烯（PEO）同聚 天冬氨酸（PAsp）组成的带负电荷聚合物PEO PAsp，和带正电荷的聚合物PEO聚羟氨酸两 种溶液混合搅拌，形成分子间自组装复合物，可 用于制备聚合物胶束（或纳米粒）。由于其制备 条件温和，特别适用于包载生物技术药物，如多 肽、蛋白质类、酶和基因等。1818聚合物胶束
16、与泡囊聚合物胶束与泡囊六、聚合物胶束的制备方法聚合物胶束的制备一般分直接溶解法和透析法两种。水溶性 较好的材料（如pluronics类）可直接溶解于水（可加热溶解） ，浓度超过溶解度后即可形成透明的聚合物胶束溶液。水溶性 差的材料必须同时使用有机溶剂，先在有机溶剂（或含水的混 合溶剂）中溶解，再透析除去有机溶剂，可制得聚合物胶束。载药聚合物胶束制备方法与聚合物胶束类似，有的很简单 ，将材料（如表面活性剂）先在水中溶解、分散，再加入疏水 性药物的适当溶液搅拌即成。此外有以下方法。（一）物理包裹法 1. 自组装溶剂蒸发法 将材料与药物溶于有机溶剂中，再 逐渐加到搅拌的水中，形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸 发除去，即得。 1919聚合物胶束与泡囊聚合物胶束与泡囊2. 透析法 将两亲性聚合物溶解在N,N二甲基甲 酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）或N,N二甲基 乙酰胺（DMAc）中，溶解后加入难溶于水的被载药物 ，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中，用水透析59 h，透析
