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1、肺结核病的化疗及进展北京结核病胸部肿瘤研究所 朱莉贞讨 论 内 容结核病化疗的进步-理论进步，实施进展。 控制结核病疫情发展的措施 初治、复治、耐药结核病的治疗 结核病治疗的前景体积相同性质不同病灶与含菌量直径 2cm的空洞含菌数108-9干酪病灶菌量约105-6结节病灶可低至102-3，菌量愈高其耐药突变机率愈高化疗机理得到初步确定 目的：杀菌，灭菌 形式：多药联合 运作：用药早期杀菌灭菌，杀灭间歇生长菌，联合用药杜绝产生耐药化疗机理得到初步确定疗效与TBB生长代谢状态相关 疗效与抗结核药物对病灶局部作用有 关： 疗效与药物杀菌、抑菌方式。 疗效与药物在病灶局部浓度，穿透生 物膜即抗菌作用强
2、度有关。药物与TBB生长代谢状态相关A菌群TBB繁殖 C菌群TBB间断生长H（RS）杀菌 R H杀菌Z无作用 S抑菌，Z无作用 pH B菌群TBB受限制 ZR杀菌，H抑菌，S无作用 阻碍蛋白质合成氨基酸t-RNA m-RNA遗传密码 - SM 氨基酰t-RNA（在rRNA上加入核糖体循环中）多肽肽链 - SM肽链脱落盘绕形成立体结构的蛋白质 耐药机制的研究 分子生物学研究进入基因研究水平. 药物作用的开发 对抗生素进行抗结核活性筛选：FQ， 大环内酯类，-内酰胺类复方药物,吩 嗪类药物抗结核作用的开发，利于复 治、MDR-TB，XDR-TB的用药选择 FDCs：3药4药为短程化疗获得成功 奠定
3、基础，为推行DOTS提供保证。 全新化学结构、新的抗结核药物开发 给结核病治疗带来希望的曙光化疗规则的进步利福类药物的问世大大缩短疗程 HRZ(E)/HR（E）是世界公认的合理高效的 方案，被称为最新的标准方案。 原发耐药高的地区及患浆膜腔结核，宜在核 心药物基础上增加新药物品种。有条件的 地区需作痰结核菌培养及药物敏感试验， 以发现原发耐药病例、给予二线药物治疗 化疗规则的进步耐多药结核病采用多药联合，长疗 程24月的治疗措施，其中注射剂延 长至6个月还可采用综合治疗模式 治疗模式多样化 免疫损害或免疫缺陷者，宜采用多 药长疗程联合方案。化疗规则的进步推行DOTS（DOTS-Directly
4、 Oberved Treatment Short-course） 治疗管理策略（现代结核病控制策略 ），实践证明该策略是最符合成本效 益的举措。耐药TB推行DOTS-Plus治疗管理 策略，成为治疗获得成功的保障。化疗规则的进步FDCs便于执行DOTS、并成为解决结核 病危机的核心措施。 抗结核药物一日量一次服用。 服药方式与疗效密切相关 抗结核治疗的同时需加强保肝治疗服药方式与药效 服药方法是否正确、直接影响着药物 药效的发挥。即便是同一剂型的药物 ，往往由于服药方式、服药时间上的 不同，所获得的血药浓度和达峰时间 各异 药效取决于药物被吸收的程度，给药 的剂量、是否进食和肝脏排泄能力的 大
5、小有关。 利福平必需空腹服用 利福平被吸收后在肝脏中脱乙酰基 脱乙酰基利福平（抗结核作用利 福平的1/8-1/10），胃肠道积存的食物 过多时，脱乙酰基利福平也难以被吸 收利用。利福平必需空腹服用大量的食物胃液分泌酸性环境利福平吸收 利福平醌（利福平效价）利福平蛋白结合率影响利福平抗结核 作用的发挥。 利福平必需空腹服用空腹 进食 Cmax 10.54 3.18ug/ml 7.272.29ug/ml Tmax 2.421.32 h 4.431.09 h AUC 57.1513.41 55.214.48 (ug.h/ml) Cmax 36% ， Tmax 延迟1倍 ， AUC 6% 利福平必需空
6、腹服用 空腹状态利于利福平最大限度的吸收 ，1-2 小时即可达高峰血浓度、有效血浓度维持8-12小时 用牛奶、麦乳精，米汤冲服利福平， 服药后1-2小时利福平的血药浓度近乎 零，延长至6小时才出现较低的高峰血 浓度，而且维持时间并不延长 异烟肼适宜空腹服用 为提高血药浓度以一日量一次顿服为 佳 避免与制酸药同时服用。 异烟肼在胃中停留的时间不宜过长， 胃排空速度越快、越有利于异烟肼的 吸收。 异烟肼适宜空腹服用空腹 进食 Cmax 5.532.92ug/ml 2.731.70 ug/ml Tmax 1.021.10 h 1.931.61 h AUC 20.1612.45 17.7210.32
7、(ug.h/ml) Cmax 51 % ， Tmax 延迟1倍 ， AUC 12 % 晚间顿服血药浓度峰值和达峰时间与晨间 顿服结果近似 吡嗪酰胺也适宜空腹服用 空腹 进食 Cmax 53.410.4ug/ml 55.69.0 ug/ml Tmax 1.431. 06 h 1.431.23 h AUC 67379.7 62888.4 (ug.h/ml)虽然差异较小，空腹利于PZA发挥抗菌作用， 与其他抗结核药物联合应用时也有利于协同作用 的发挥 乙胺丁醇最好空腹 口服后75-80%经胃肠道吸收，但进食 对吸收和血浓度影响较小 正确的空腹顿服法 是指一日量一次在同一时间服用，而 非利福平或利福平
8、、异烟肼早餐前服 用而其他药中午或晚上服用，这种分 解的错误服药方式，使药物很难发挥 协同作用，至少抗菌作用不充分，必 将大大影响治疗效果。 药物肝中毒模式图肝细胞坏死 释放水解酶 溶酶体崩溃解毒 破坏细胞膜 +谷光肝酞 释放溶酶体酶+葡萄醛酸 自由基（通过脂质过氧化）亲电子基 细胞色素P450分解 氨基酸代 药物 抑制蛋白合成抑制甘油三酯 谢失调 -+ 内质网 线立体 脂蛋白 蛋白质谷胱肝肽缺乏 脂肪聚集 药物选择及应用规范抗结核药物的分类 一线抗结核药物：HR(L)ZESTB1 二线抗结核药物：FQ（OFX，LFX， MFX，GFX，），Pto(Eto)，CS， KM，CM，AMK，PAS
9、，Pa，CLM，药物选择及应用规范一线药物的治疗范围 主要对象是初治肺结核患者（菌阳， 菌阴）及初治失败仍对一线药敏感者 复治或耐药患者如一线药仍处于敏感 状态，也可作为用药选择 进行预防化疗的结核分枝杆菌感染者药物选择及应用规范二线药物的治疗范围 复治肺TB（菌阳，菌阴）及耐药肺结核（ 包括：DR-TB，MDR-TB，XDR-TB）。一 线抗结核药物中的一种或几种已发生了耐 药，再继续使用一线药将影响治疗效果时 一线药物发生过敏或不能耐受，以及对一 线药有禁忌证者 非结核分枝杆菌感染药物选择及应用规范药物使用的原则 任何药物都不能单独使用。 药物联合应用：协同，相加。 严格使用剂量，杜绝低剂
10、量。 注意药物交叉耐药，药物应用的顺序 须注意禁忌症。 注意处理不良反应药物选择及应用规范抗结核治疗中药物的停用 治疗过程中出现难以克服的严重不良反 应、应当停药。合并HIV/AIDS的患者，需要进行抗病毒 治疗时。治疗过程中出现药物相互作用，限制了 治疗的进行药物选择及应用规范 肝损害停药 单纯转氨酶异常或轻度肝损害，转氨酶 3ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下 保肝治疗观察，如肝功能异常加重或出现明显症 状应停用有关抗结核药物。 转氨酶3ULN，有症状或伴有血胆红素增高， 应停止有关抗结核药，保肝治疗密切观察。 转氨酶5ULN，有明显症状或黄疸，应立即 停用抗结核药，积极保肝治疗，
11、严重肝损害应住 院采取综合治疗措施，有肝衰竭表现应积极采取 抢救措施药物选择及应用规范 肾损害停药 判断患者出现由抗结核药物引起肾功能损 害，或者不明原因的肾功能损害，应及时 停用对肾功能有影响的药物， 对于严重病例或停药后进行性加重的病例 ，应实行肾活检，获得组织病理学诊断依 据，指导进一步的治疗。药物选择及应用规范 血液系统损害的停药 白细胞3000以下停用抗痨治疗。 血小板8万以下停用抗痨治疗， 血红蛋白：3克以下停用抗痨治疗 。 药物选择及应用规范 药物过敏的停药 休克，喉头水肿，药物热， 各种皮疹，血管神经性水肿药物选择及应用规范 药物中毒的停药 出现头痛、末梢神经炎及精神异常时 ，
12、应停用INH。有癫痫病史或服药过程 中出现癫痫应停用INH。 听力逐渐下降，或出现耳鸣、眩晕症 状并逐渐加重，应及时停用氨基糖苷 类药物 药物选择及应用规范 药物中毒的停药 较重胃肠道反应经对症治疗，仍不缓 解者，应停用引起反应的药物。 出现视神经炎立即停药 出现关节疼痛，症状特别严重者应停 药观察。 药物选择应用规范抗结核治疗中需更改方案的条件 治疗过程中被证明出现了耐药 治疗过程中被鉴别为非结核分枝杆菌 感染，需停用某些药物，并更改方案 出现过敏反应需停药并更改方案 更改的方法停药，替代 确定各种耐药定义WHO 定义为： 单一耐药：指结核分枝杆菌对一种一线抗 结核药物耐药 多耐药：指结核分
13、枝杆菌对二种以上的一 线抗结核药物耐药，但不包括同时对异烟 肼，利福平耐药 耐多药：对二种以上的抗结核药物至少同 时包括异烟肼，利福平耐药。耐药结核病的定义(OCT-2006) MDR-TB “XDR” （extensively drug-resistant）严重耐多药是在MDR基础上、对任何FQ，任 何注射剂（卷曲霉素、卡那霉素、丁 胺卡那霉素）中的一种耐药。是一种更为严重的MDR。结核病的控制控制疫情发展的措施 制定了适合本国国情的结核病控制 规划NTP(National tuberculosis program)，需随着结核病疫情的 变化而定期修订完善，但基本战略 是消灭传染源、控制结核
14、病流行。控 制 规 划 实 施 措 施 早期发现、并确立诊断： 充分化疗，并确保成功： 制定正确、合理的化疗方案 遵循早期、联合、规律、适量、全程的治疗方针 确保化疗成功（DOT）的管理措施初治肺结核病的化疗初 治 肺 结 核对象-菌阳病人，目的-控制疫情为目的，推行-短化方案方案- 2HRZE / 4HR核心方案，不含 R或Z疗程延至9个月 ，浆膜结核或原 发耐药高的地区必须加（SM或FQ等 ）联合治疗短化方案制定的理论基础H.R.Z三药联合杀菌，抑菌作用最 强： H.R.Z三药联合可控制杀灭任 何繁殖速度任何代谢状态的结核菌 的生长发育 H.R.Z三药联合是阻止耐药产生的 最佳方案联合用药与耐药性用 药自 然 变 异 耐药病例发生率（%）病灶内 菌含量 102 104 105 108 1010 1种 10-6 0.01 1.0 63.0 100.0 100.0 2种 10-12 0
