胰岛素临床应用幻灯介绍

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1、1胰岛素临床应用介绍胰岛素临床应用介绍2胰岛素生产工艺的发展过程胰岛素生产工艺的发展过程20年代动物胰岛素70年代纯化胰岛素80年代人胰岛素和半合成胰岛素2000年代胰岛素类似物3胰岛素应用的研究（胰岛素应用的研究（1 1） l11922年从动物胰脏提取胰岛素并应用 于患者治疗成功l2 纯度不断提高，免疫原性不断降低l3由短效制剂发展到中效、长效及至预 混制剂4药物胰岛素应用的研究（药物胰岛素应用的研究（2 2）l1生产工艺的改进： 最初的生产是将动物胰脏（牛、猪）捣碎后直接 提取胰岛素。80年代后期经过生产工艺的改进 后应用基因工程技术,采用细菌或酵母等原料批 量生产胰岛素.l2 给药工具的

2、改进： 给药方法和工具的改进如诺和笔、诺和灵特充、 胰岛素泵l3胰岛素分子结构的改进： 胰岛素的改良品种超短效的“胰岛素类似物”如诺 和锐的研究成功5胰岛素纯化和免疫原性研究（胰岛素纯化和免疫原性研究（1 1 ） 我国80年代中期以前：l提取将动物（猪、牛）胰脏捣碎用酸酒精 提取，盐析沉淀获得“无定形胰岛素”l效价无定形胰岛素的有效成分含量为50- 60%，生物效价10u/mgl付作用全身及局部的过敏反应甚多，局 部注射可发生脓肿6胰岛素纯化和免疫原性研究（胰岛素纯化和免疫原性研究（2 2）国外研究过程：l-1926年首先用结晶法纯化无定形胰岛素l-1934年采用锌离子使胰岛素形成六聚体的结

3、晶再离心沉淀获得纯度90%以上，生物效价 25u/mg的“结晶胰岛素”（我国至今仍在使用）l-1956年创建了灵敏度极高的免疫分析方法， 查出约90%的使用结晶胰岛素的患者血中存在 胰岛素抗体（主要由于结晶胰岛素中的杂质所 引起）使用药量增加7动物胰岛素免疫原性的实质动物胰岛素免疫原性的实质l1动物胰岛素中杂质的异蛋白性质（相 对于人体），刺激人体产生各种异蛋白 抗体产生免疫反应（过敏）l2胰岛素中动物蛋白和锌离子的免疫佐 剂作用可致胰岛素抗体生成8单峰纯胰岛素单峰纯胰岛素la峰胰脏杂质蛋白峰，分子量1500lb峰猪胰岛素原及其中间代谢物峰， 分子量9000-10000lc峰猪胰岛素单体峰，分

4、子量为6000l 所谓单峰纯胰岛素就是采用分子筛和阴离子交 换树脂的层析法技术除去a峰和b峰所得到的纯度较高 的c峰胰岛素。9国产结晶胰岛素层析图国产结晶胰岛素层析图abc10单组份胰岛素单组份胰岛素反复的层析再加上多次的纯化可得 到在聚丙稀酰凝胶上呈单带的“单组份胰 岛素”（前体胰岛素及杂质的含量较低）11动物胰岛素临床应用观察动物胰岛素临床应用观察l不同纯度动物胰岛素应用观察药用胰岛素 例数 动物胰岛素原抗体 胰多肽抗体 胰岛素抗体 正常人 43 0 0 0 未使用胰岛素 192 0 0 0 用普通动物胰岛素 40 45% 32.5% 90% 使用高纯度胰岛素 24 0 0 37.5%12

5、动物胰岛素临床应用观察动物胰岛素临床应用观察发现药物的纯度和抗体的生成以及 用药剂量呈正相关关糸。13动物胰岛素的副作用= 免疫反应= 产生抗体-胰岛素抵抗，胰岛素用量越来 越大，高血糖、低血糖反复发生14脂肪萎缩15脂肪肥大16动物胰岛素与人胰岛素动物胰岛素与人胰岛素-动物胰岛素存在不纯物的固有缺陷 （免疫原性）- 人胰岛素与人体免疫的完全相容（ 没有免疫原性） 17直接提取人胰岛素直接提取人胰岛素1人胰腺的原料来源有限2只有研究价值，没有临床价值18半合成人胰岛素半合成人胰岛素l1以猪胰岛素为原料在有机溶剂中加蛋 白水解酶，水解切割肽链上的B30（丙氨 酸）l2加入苏氨酸脂完成与丙氨酸的转

6、换， 形成人胰岛素一酯。l3经水解脱酯，得到纯人胰岛素（效价 26.7u/mg，免疫原性低）19生物合成人胰岛素生物合成人胰岛素-70-80年代基因重组技术使生物合成为可能。 -第一条途径：采用大肠杆菌E发酵制备A、B链 ，然后用二硫键联结成完成的人胰岛素分子。 -第二条途径：先用生物合成技术在酵母基质上 制备胰岛素前体,再去掉前体中的C-肽.换用只 有三个氨基酸的短联结肽，合成人胰岛素（诺 和诺德即循此途径） 上述两种人胰岛素中,人前胰岛素含量极低,不含其它杂质20ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyVal Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His S

7、er GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyr Asn Glu Leu Gln Tyr LeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro肽链图肽链图21六聚体与单体图六聚体与单体图人胰岛素人胰岛素诺和锐诺和锐六聚体六聚体单体单体22人胰岛素类似物人胰岛素类似物 诺和锐。诺和锐。l1目前的药用胰岛素都不是单体而是六聚体 。因而要先解离再吸收发挥作用，因此起效慢 （聚合越多起效越慢）l2胰岛素发生聚合的关键部位是B28脯氨酸、 B29赖氨酸等片段，如果将两者位置互换即可 消除聚合倾向。l3诺和锐是将

8、B28脯氨酸用天门冬氨酸置换， 降低其自聚性成为单体因此吸收快，起效更快 （泵用合适）23ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyVal Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyr Asn Glu Leu Gln Tyr LeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐24生物合成胰岛素的种类生物合成胰岛素的种类. .用途用途l1超短效诺和锐（泵用或餐前注射）l2短效诺和灵R（三餐前注射或泵用

9、)， 模拟第1时相l3中效诺和灵N（夜间注射或早晚两次注 射)，模拟基础分泌4. 预混30R（30%短效+70%中效）， 50R（50%短效+50%中效） 25短效人胰岛素中性可溶性人胰岛素 无色澄清溶液 可以皮下注射、肌肉注射、静脉 点滴起始作用时间:0.5小时 最大作用时间:1至3小时 作用维持时间:8小时0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240 02 24 46 68 810101212141416161818202022222424（小时）（小时）诺和灵R26中效人胰岛素低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：1.5小时最大作用时间：4至12

10、小时作用维持时间：24小时0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240 02 24 46 68 810101212141416161818202022222424（小时）（小时）诺和灵N27预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素 白色混悬液 只用于皮下注射起始作用时间：0.5小时 最大作用时间：2至8小时 作用维持时间：24小时0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240 02 24 46 68 810101212141416161818202022222424（小时）（小时）诺和灵30R28预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下

11、注射起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240 02 24 46 68 810101212141416161818202022222424（小时）（小时）诺和灵50R29基因重组人胰岛素图示基因重组人胰岛素图示（色标管理）（色标管理）短效 诺和灵R 黄色中效 诺和灵N 绿色预混 诺和灵30R 红棕色预混 诺和灵 50R 灰色30糖尿病胰岛素治疗方式糖尿病胰岛素治疗方式 l1. 补充治疗(睡前诺和灵N)l2. 三餐前注射（R）l3. 早晨中效+三餐前注射（早餐N+三餐 前R）l4. 五次强化（早晚N+

12、三餐前R）31药用胰岛素与内生胰岛素差别药用胰岛素与内生胰岛素差别-内生胰岛素分泌后先入门静脉，门静脉中内 生胰岛素的浓度高于外周血3-5倍， -门静脉血中的胰岛素60%在肝脏被摄取(可抑 制早期肝糖元释放)，其余40%经肝静脉进入体 循环 -外源性胰岛素皮下注射后先吸收进入体循环 ，再循环至肝脏(无法抑制早期肝糖元释放)， 因此外周血浓度高而门静脉血胰岛素浓度相对 较低3233诺和龙诺和龙+NPH+NPH注射注射l1. 适于胰岛B细胞损伤尚轻(代偿期)l2. 三餐后血糖轻度升高l3. 临床表现以空腹血糖升高为主者l（此治疗方式较为符合生理模式）34注射方式的不断进步注射方式的不断进步 普通注

13、射器胰岛素笔式注射器一体化注射装置-特充35胰岛素注射器（注射工具）胰岛素注射器（注射工具）l胰岛素专用注射器，通常为1毫升（1cc ）注射器，分10格每一格0.1cc，正好为 4u，若注射8单位，则为2格(己少用)l 36诺和灵诺和灵 特充图特充图诺和灵-R诺和灵-N诺和灵-30R37一体化胰岛素胰岛素注射器一体化胰岛素胰岛素注射器l1、 诺和灵特充(R; 30R; N; 诺和锐)见附图 l准确、方便、无痛. 便于携带；无论老人 、孩子、文化程度高低、甚至盲人均可 使用，且简便易学。38持续胰岛素输注装置持续胰岛素输注装置-胰岛素泵胰岛素泵3940胰岛素的注射部位胰岛素的注射部位l两侧腰部（不包括脐周5cm以内）l 上臂外侧l 大腿前外侧l 臂部上部l 由于胰岛素的吸收速度随着部位的不 同而有差别，现一般推 荐注射部位在一 个区域内轮替，而腹部是最常用的注射 部位。 41谢谢！谢谢！祝工作顺利！