新型正性肌力药物-左西孟旦注射液

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1、新型正性肌力药物 -左西孟旦注射液n 充血性心力衰竭的发生率逐年升高， 已成为本世纪最严重的医学难题之一 n我国现有心力衰竭患者1100万n总体心力衰竭患病率为0.9%，其中男 性为0.7%，女性为1.0%心衰是我国重大的卫生问题中华心血管病杂志2003年1月第31卷第1期急性心力衰竭 是心衰患者死亡主要原因中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期急性心力衰竭 59%所有其他因素 41%据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭急性心衰治疗的首要目标ACEP20071与ESC20082指南共同指出：急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、 稳定血液动力学状况的即刻目标。Ann Emerg

2、 Med. 2007. 49: 627-669. European Heart Journal (2008) 29, 23882442.注：ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会2010年中国急性心衰诊疗指南- 血管活性药物的选择收缩压肺淤血推荐的治疗方法 100 mm Hg90100 mm Hg90 mm Hg有有有利尿剂（呋塞米）+血管扩张剂（硝酸酯类、硝普钠、 重组人B型利钠肽、乌拉地尔）以及左西孟旦血管扩张剂和（或）正性肌力药物（多巴酚丁胺、磷 酸二酯酶抑制剂、左西孟旦）此情况为心原性休克。 （1）在血流动力学监测（主要采用床边漂浮导管法） 下进行治疗； （2）适当补充血容

3、量？ （3）应用正性肌力药物如多巴胺，必要时加用去甲肾 上腺素； （4）如效果仍不佳，应考虑肺动脉插管监测血流动力 学和使用主动脉内球囊反搏和心室机械辅助装置； PCWP高者可在严密监测下考虑多巴胺基础上加用少量 硝普钠、乌拉地尔传统正性肌力药物存在弊端洋地黄类多巴胺、 多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂l安全范围小l不能提高远期生存率l不能改善心室舒张功能l急性心衰使用，极易耐受l不能长期用药易诱发恶性心律失常， 长期应用死亡率增加抑制Na+-k+-ATP酶激活腺苷环化酶抑制磷酸二酯酶Ca2+内流是症结之所在！Ca2+ 内流增加增加死亡率增加心肌耗氧诱发恶性心律失常影响心肌舒张扬长避短-左西孟旦上市

4、n开发公司：芬兰Orion Pharman名称：Levosimendann上市时间：n 2000年10月 瑞典n 2005年：美国上市n 2010年：齐鲁制药中国首家上市悦文-左西孟旦注射液目前，左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用正常心肌细胞肌丝结构n粗肌丝：肌凝蛋白（收缩蛋白）n细肌丝：肌动蛋白（收缩蛋白） 原肌球蛋白肌钙蛋白(调节蛋白)：TN-C:与钙离子结合，调节收缩过程 TN-I: 抑制肌动肌凝蛋白TN-T: 链接作用粗肌丝示意图细肌丝示意图心肌收缩机制动态图示粗肌丝细肌丝Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋 白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位 而发生

5、收缩Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张左西孟旦机制-Ca2+增敏作用左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳 定性（而非直接增加Ca2+ 内流）；促进横桥与细肌丝的结 合，增强心肌收缩力。左西孟旦-治疗利益European Heart Journal (2006) 27, 19081920双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状Ca2+浓度依赖性结合 TnC，增强心肌收缩增强心肌收缩激活血管平滑肌的K+ 通道，扩张组织血管扩张组织血管左西孟旦VS传统正性肌力药物不增加细胞内钙离子浓度不易导致恶性心律失常不引起心肌钙超载和耗氧量增加不影响心室舒张功能不增

6、加患者远期死亡率左西孟旦优势左西孟旦-临床应用n急性失代偿心力衰竭n心肌顿抑n心脏手术围术期n右心功能不全 左西孟旦-禁忌症n显著影响心室充盈或/和射血功能的机械性 阻塞性疾病n严重的肝、肾（肌酐清除率30ml/min）功 能损伤的患者n严重低血压和心动过速患者n有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的 患者左西孟旦-不良反应 n常见不良反应：头痛、低血压n 其它不良反应：低钾血症、失眠、头晕、心动过速、室性早搏等悦文-指南推荐等级最高正性肌力药物n2008年ESC急性心衰指南建议:左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力衰竭患者心输出 量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环 阻力，其

7、血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效 治疗慢性失代偿性心力衰竭(a类建议，B级证据)n2010年中国急性心衰诊疗指南：左西孟旦明显增加急性心衰患者CO和每搏量，降低PCWP、 全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率 (a类建议，B级证据)左西孟旦临床研究国外研究国内研究左西孟旦RUSSLANREVIVE-1LIDOCASINOPORTLANDREVIVE-2SURVIVE国内研究 左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验n目的评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全 患者的有效性及安全性n研究方法 多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗 程为24小时，观察4

8、8小时n给药方法试验药：负荷量为12g/kg，注射时间10分钟，随即以0.1g/kg/min起静脉点滴，1小时后增加到0.2g/kg/min并持续23小时对照药：初始多巴酚丁胺2g/kg/min静脉点滴；1小时后增加到4g/kg/min并持续23小时中华心血管病杂志 2010年 6月悦文增加患者每搏输出量24.939.24治疗前后对比每搏输出量增加率0%5%10%15%20%25%30%悦文组 （119）多巴酚丁胺组 （109）P 0.05每搏输出量增加率（%）国内研究 左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验中华心血管病杂志 2010年 6月悦文增加患者左室射血分数23.9814.97%0.0

9、0%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%左西孟旦组 （119）多巴酚丁胺组 （109）左心室射血分数增加率P 0.05国内研究 左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验中华心血管病杂志 2010年 6月国外研究-LIDO 研究n研究目的：比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量 心衰患者血流动力学及临床预后的影响n研究性质 随机、双盲、平行组对照研究n用药方法：左西孟旦：10min24g/Kg负荷量+0.1g/Kg/min维持量多 巴酚丁胺：5-10g/Kg/minn研究终点 一级终点：24小时血流动力学改善Lancet 2002; 360: 196

10、202LIDO 研究： 左西孟旦改善血流动力学28%15%血流动力学达标率（%）0%5%10%15%20%25%30%左西孟旦组 (n=103)多巴酚丁胺组 (n=100)Lancet 2002; 360: 196202左西孟旦组24H血流动力学达标率1 显著高于多巴酚丁胺组P = 0022注释1： 血流动力学达标率指患者心输出量增加30%且肺动脉揳压降低25%LIDO研究 左西孟旦提高患者长期生存率Lancet 2002; 360: 196202两组用药6个月后死亡率比较20%25%30%35%40%左西孟旦组 (n=103)多巴酚丁胺组 (n=100)降低 31.58%26%38%患者死亡

11、率（%）P =0.029LIDO研究： 左西孟旦安全性良好Lancet 2002; 360: 19620271302468101214心绞痛、胸痛和心梗心律失常左西孟旦组（n=103）多巴酚丁胺组（n=100）04事件发生例数（人）左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组左西孟旦临床研究： 联用多巴酚丁胺Anesth Analg 2007;104:766-773 * P0.05#CPB术：心肺旁路手术每搏指数（ml/m2）5040302010 T0 T6 T12 T24 T48基线 CPB术# 后15min整个手 术结束多巴酚丁胺+左西孟旦组 多巴酚丁胺+米力农组*进入ICU后时间（小时）联用

12、多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农左西孟旦组米力农组研究目的：持续左西孟旦间隔多次给药能否给慢性 失代偿心衰患者更多获益？给药方法：每隔3周使用一次，持续使用5次，每次24小时。观测指标：每次给药之前后及末次给药后30天检测ECG和各项 生化指标Heart 2006;92:17681772.左西孟旦临床研究： 慢性心衰间隔多次使用Heart 2006;92:17681772.左西孟旦显著改善症状、延缓心室重构患者射血分数（%）患者NT-proBNP水平(pg/ml)22262322154796613021529入选患者：慢性失代偿心衰给药方式：每隔3周使用一次。持续使用5次。射血分

13、数 NT-proBNP水平左西孟旦临床研究： 慢性心衰持续使用左西孟旦-推荐使用【半衰期】原药约为1小时；活性代谢物长达75 -80小时 药物效应可持续一周【首剂负荷】6-12g/kg，缓慢静脉推注，时间 不得小于10min 【维持剂量】0.05-0.2g/kg/min，持续静脉滴注24h药代动力学特点给药剂量悦文使用举例n以70kg体重为例：负荷剂量：10g/kg维持剂量：0.1g/kg/min24小时用量：7010+0.1706024=10780g （10.78mg）规格：5ml:12.5mg/支，需用5%的葡萄糖水配置 。 患者一周期1支左右PORTLAND前景展望SURVIVE REVIVE-1 REVIVE-2 RUSSLANCASINOLIDO国内研究左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代 偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。 作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，势将成为 心衰治疗史上里程碑式的药物。