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1、TAO Thyroid Associated Ophthalmopathy笔记研究历史之一 Parry 1786年首先描述弥漫性毒性甲状腺肿 和眼球突出 Graves 1835年报告一位甲亢女性眼球明显 突出、睑裂闭合不全，睁眼时上方暴露巩膜 Von Basedow 1840年认为眼部表现是甲状 腺病所致，眼球突出是眼眶内容物类似甲状 腺一样肿大所致 Jone 1860年、Boddaert 1891年提出眶内 组织水肿是甲状腺眼病的主要表现研究历史之二 19世纪中期，颈自主交感神经兴奋引起甲 状腺眼病的理论最盛行 1940年，Aird等发现了垂体因素 1936-1950,学者们提出垂体轴负反馈
2、抑制 理论 1962年Furth发现垂体全切除后，仍可发 生甲状腺突眼 1976年Kourides等发现甲状腺相关眼病患 者的TSH不升高。命名渊源 Graves 1835年描述了毒性甲状腺肿的临床 表现，因此多数学者称之为Graves病。 伴甲亢者，称之为Graves眼病 无甲亢者，称之为眼型Graves病 甲状腺毒性眼病、甲状腺机能异常眼病、 促甲状腺性眼球突出 、内分泌性眼眶病、 内分泌眼肌病 Weetman，1991年将各家命名统一为：甲 状腺相关眼病，即TAO。四种解释 1、TAO是甲状腺病的一部分 2、TAO是一种器官特异性自身免疫性疾病 ，不是由甲状腺病引起，而是免疫自身稳 定机
3、制紊乱引起异常T细胞对甲状腺和眼外 肌的反应 3、促甲状腺激素和局限在眼外肌的异常免 疫球蛋白相互作用，造成眼球前突。 4、眼外肌膜上结合的甲状腺球蛋白与眼、 甲状腺的共同抗原发生反应而导致甲状腺 相关眼病发病机制 1.遗传因素：1910年曾报道一例新生儿TAO 2.细胞免疫：淋巴细胞及其因子、成纤维细胞 3.体液免疫：一种理论认为：眼外肌细胞、眶 脂肪细胞、眼眶结缔组织等已显示有TSH受体 ；另一种认为眼外肌存在原发自身抗原，炎性 细胞浸润并释放细胞因子，导致眼眶亲水性糖 胺聚糖（GAG）增加，肌容积和眶脂肪容积增 大、炎性水肿、肌肉损伤以及瘢痕形成。 4.其他因素：吸烟、缺氧等病理机制 水
4、肿、单核炎性细胞浸润、粘多糖沉积、 脂肪变性。纤维增生和透明样变性。 炎性细胞大多为淋巴细胞、浆细胞和散在 的肥大细胞；淋巴滤泡伴生发中心以及嗜 酸性粒细胞罕见（多为IOIP表现）。病变过程 早期，眼外肌间的结缔组织间隙间有较多 淋巴细胞、浆细胞浸润淋巴细胞被激活 产生淋巴因子吸引其他炎性细胞进入 病变区或刺激纤维母细胞激活的纤维母 细胞产生GAG 因滲透压作用吸收水分 间质水肿、肌间隙增宽。 将来或许可以考虑在疾病活动早期对T细胞 进行抑制 早期纤维组织增生不明显，肌纤维本身不受影响 ；后期纤维母细胞增多，产生大量胶原纤维，部 分或全部代替眼外肌，残存的肌肉也退变。眼外 肌变短粗，失去作用
5、眶脂肪一般不受影响（现在比较统一的说法还是 眶脂肪有增生）。组化染色示脂肪内无任何基质 的增多。晚期由于纤维组织大量增生，脂肪间疏 松的结缔组织隔增生增厚加宽，脂肪组织相应退 变及减少、变硬 泪腺中有中等量炎性细胞浸润、间质内液体潴留 ，但无纤维化 视神经鞘膜一般不受侵犯。轴索神经纤维受损。发病统计 年龄跨度较大，青年至老年均可发病，男女发生率几 乎相等 小孩也可发生，眼睑退缩，但不倾向于发展成严重的 眼病 成年组眼眶病中，TAO国内外均占第一位，约占20% 。 TAO的眼征不能预示病程，也不能区分各种不同的甲 状腺病。甲功正常、甲亢、甲减、甲状腺炎、甲状腺 瘤等表现类似 双眼突出者占到80-
6、90% 男性患者发病较重而且晚于女性患者。 发生过急性炎症的，是发病隐匿的演变为重症的机会 的4倍甲亢相关：一 甲亢者多为30-50岁女性，男:女1:4 甲状腺功能紊乱者，10-70%出现眼征。 仅有10-15%TAO可进一步出现更为严重的症状。 甲亢前后，有50%可出现临床表现、90%出现影 像学表现 一般伴甲亢者多双眼发病，眼突较重，多见年轻 女性；而无甲亢者，多单眼或双眼先后发病，眼 突轻，无性别差异。 伴甲亢者，20%在甲亢之前出现TAO，而跟甲亢 同时出现或在甲亢之后出现者各为40%；发病在1 年以内者，22%自行缓解、22%保持不变、14% 病情恶化。甲亢相关：二 严重甲亢的十几、
7、二十几岁的女性患者， 也不倾向于发展成进行性眼病，严重突眼 一般年龄较大。 实施甲亢碘放疗的患者，出现严重眼眶病 和病情进一步发展的概率较高（尤其是已 经发生眼眶病的），但不能否认把碘放疗 作为甲亢治疗的一种合理手段。另一方面 ，早期彻底控制甲亢对TAO也至关重要。 甲状腺抑制药物可减少眼眶病的发生和减 轻眼眶病的严重程度。效果类似于甲状腺 全切除术其他因素 胫前粘液水肿发生眼眶病的可能性增加，而且二 者严重程度密切相关。杵状指和面部肿胀也同样 如此。 吸烟可能更易发生进行性和更为严重的眼眶疾病 。 身心压力太大会造成甲亢。 眼外肌受累有时要考虑到与其他免疫性疾病同时 存在的可能。如重症肌无力
8、。 糖尿病病人可能会发生更为严重的眼眶病，而且 治疗也受限制。不能应用激素，放疗也禁忌，因 为能加重视网膜病变。 非甲状腺病患者颈部放疗，也可能诱发TAO。 眼突度与眼别、性别无关，与年龄关系不大 压迫性视神经病变的眼突度不一定严重 双眼多不对称，58%的双眼差小于5mm 眼外肌肥大是导致眼突的根本原因，还可导 致眼内压升高 最常受累是下直，其次为内直、上直和外直 ，斜肌很少受累（也有受累，下图）。Van Dyke 1981年将 美国甲状腺协会的 Werner分级总结为： NOSPECSDonaldson将Werner 分级量化：详析： 级间有较多重叠。 级：眼部浸润和突眼加重，常大于22mm
9、，常 伴软组织侵犯和眼外肌肥大；角膜和视神经并发 症。 级：限制性眼外肌病，甚至冻结眼，内外直肌 止端处血管增多比较特征 级：角膜受累：1.眼突、闭合不全；2.眼睑肿 、轮匝肌功能低下闭合不全；3.球结膜水肿突出 睑裂致闭合不全；4.眼外肌受累Bell现象消失。 级：视神经病变致视力受损。约5%。（其中甲 亢者87.9%，甲功正常10.3%，甲低1.8%）表现 1：眼睑改变：眼睑退缩（上下睑）和上睑迟 落、上睑下垂（见后几页的分述） 2：眼外肌改变：炎性浸润、肿胀、弹性下降 和纤维化。单条或多条眼外肌呈一致性肌腹的 梭形肥大。 3：眼球突出：眶内软组织水肿；炎细胞浸润 、变性、萎缩、纤维化 4
10、：视神经病变：眶尖挤压作用和眶内压升高 导致视力下降。眶尖肌肉肥大、水肿压迫所致症状和体征： 症状：畏光、流泪、异物感、眼疼、复视 、视力模糊、视力下降或失明 结膜一般不水肿和充血，仅在内外直肌止 点处有扩张血管，但急性期或浸润性突眼 ，也可严重充血水肿。 Von Graefes征（上睑下落迟缓） Dalrymple征（眼睑退缩、巩膜露白）TAO之重要表现：眼睑征 上睑退缩成人上睑缘的正常位置在瞳孔上缘 和角膜上缘之间的中分。达到或超过上角膜缘即 可诊断 原因：1.交感神经兴奋致Muller肌收缩力增加（ 尚无定论？）；2.下直肌纤维化使眼球不能上转 ，病人企图上转，增加了上直肌和上睑提肌张力
11、 ，导致上睑提肌作用过度；3.上睑缩肌纤维化和 粘连形成。Small等认为提上睑肌纤维化可能是 主要原因。许多研究表明，提上睑肌复合体受累 是眼睑退缩的主要发病机制 下睑退缩下睑缘应位于下角膜缘，超 过下角膜缘1-2mm即可诊断 上睑下落迟缓94%的TAO有这种眼征 。睑裂增大、瞬目反射减少，眼呈凝视状 态。眼球向下看时，上睑不能随着眼球向 下移动，上方巩膜暴露，称为迟落征。 眼睑充血水肿，并累及眼轮匝肌，致闭合 不全 少部分人表现为上睑下垂，主要原因是眼 睑结构拉长，少数情况下，是合并重症肌 无力。典型TAO片子和典型非TAO片子炎性假瘤总结： 特征性的TAO眼征： 1.双侧或单侧眼突，眼睑
12、退缩、凝视 2.上睑下落迟缓，瞬目减少 3.限制性眼外肌病，眼肌肥大 4.直肌止端处血管增多 5.眼睑结膜充血水肿，眼内组织肿胀注意： 一些眼征不是TAO独有，如眼睑退缩可见 于其他全身病。 如：对侧上睑下垂、先天异常、Parinaud 综合征（后连合脑病）、第三脑神经病变 、脑积水、肝硬变、慢性阻塞性肺病、尿 毒症、拟交感神经药物、类固醇和溴化锂 等药物、上腔静脉综合征、Cushing综合 征、低血钾周期性瘫痪、上穹隆淋巴瘤、 睑手术后瘢痕收缩、上方大过滤泡关于甲状腺功能检测 1.BMR；2.血清TSH测定；3.血清总T3 /总T4 （T T3 /T T4 ）和游 离T3 / T4 、游离T
13、4指数(F T3 /F T4 、F T4 I)；4.RAIU；5. T3抑制 或Werner抑制试验；6.TRH兴奋试验；7.TAO的抗体检查。 垂体前叶分泌的甲状腺刺激素TSH，又称促甲状腺激素，调节着 甲状腺素的分泌 下丘脑的促甲状腺释放激素TRH又调节着TSH的分泌 甲状腺激素与TSH之间呈负反馈机制。 T3或T4下降，引起血清TSH升高及TSH对TRH的反应增强 以前碘摄入，现在放射免疫检测法分析血清中总T3、T4。90%甲亢 者总T3、T4高。 甲状腺结合球蛋白TBG和T3、T4结合蛋白的血清浓度受很多因素 影响：妊娠、激素、避孕药和其他全身病等。 游离T3、T4浓度能反应甲状腺功能
14、 F T4 I：甲状腺素浓度的比值，即T3摄入（RT3U）的比例乘以血清 总T4(TT4）。是既灵敏又简便的甲状腺功能测定法。 问过于晓，提到现在对于甲功正常的内分泌突眼患者，以前查甲 状腺球蛋白抗体（TGA）和甲状腺微粒体抗体(MCA)，现在都由 抗甲状腺过氧化物酶抗体代替了（桥本甲状腺炎更是高的离谱） 。大部分抗体都会呈现异常增高（陈主任说大概75%），这部分 患者将来发生甲亢或甲减可能性很大，尤其是甲减。可以早期就 应用环磷酰胺和激素联合治疗。这样能减轻TAO的症状及减缓病 程。疑问：甲功正常者抗体也正常的TAO有没有？多大比率？免 疫抑制剂使用疗程到何时达到什么目的或指标停止（于晓解释
15、， 用到患者自觉眼胀不适感觉减轻，而抗体不必也不会正常，比如 正常10几，患者可以到60几，用药症状缓解后，抗体也可以降到 30几）？查不查这个抗体，对于治疗和预后有哪些明显的差别性 影响（部分抗体高的，早期干预，可以极大减少甲低的发生几率 ）？从眼科角度，以前是只查甲功的。甲功正常，病情稳定半年 以上（多依赖于主观判断是否病情稳定，如突眼是否加重、眼睑 退缩是否更加明显、B超显示眶内脂肪和眼外肌是否进一步增生 和肥大），即可给予手术干预治疗（包括眶脱脂和眶壁减压、眼 睑手术）。单考虑甲功，从内分泌角度看，是否有极大欠缺及对 于进一步的治疗和预后有不利影响？ 陈主任说他没有激素冲击治疗的经验 对于口服强的松，是早晨一次顿服好，还是 分三次tid好，他说一样 于晓问别的主任，说是一天三次副作用大， 正作用也大。而早晨顿服，副作用小，正作 用也小。 陈主任认为突眼到16mm（有的说18mm） 就有极大可能进一步发展到恶性突眼，应该 冲击甚至避免不了手术干预了 陈主任还说到恶性突眼的最终大多数都死亡 （因为免疫系统的其他全身疾病）？所以手 术干预也没有意义？ 引起眼外肌肥大的疾病：TAO、颈动脉海绵窦瘘、 急性眼眶肌炎、恶性淋巴 瘤、转移癌、百血病、嗜 酸性肉芽肿、Wegener肉 芽肿、血管瘤、横纹肌肉 瘤、肢端肥大症、恶性非 嗜铬性副神经节瘤、中陪 层发育不良、旋毛虫病治
