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1、齐鲁医院侵袭性肺真菌感染治疗时机侵袭性肺真菌感染治疗时机 与药物选择与药物选择山东大学齐鲁医院曲仪庆齐鲁医院国内外侵袭性真菌病诊治指南 2006年中华内科杂志编辑委员会的“侵袭性肺部真菌感染的诊断 标准与治疗原则(草案)” 2007年中华内科杂志编辑委员会的“血液病恶性肿瘤患者侵袭 性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)” 2007年重症医学分会的“重症患者侵袭性真菌感染诊断与 治疗指南” 2008年修订 2007年呼吸病学分会感染学组及中华结核和呼吸杂志 编辑委员会的“肺真菌病诊断和治疗专家共识”2008年欧洲癌症研究和治疗组织侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究
2、组(EORTC MSG)的“侵袭性真菌病修订定义” 2008年美国感染性疾病学会(IDSA)的“曲霉病诊断指南” 2009年IDSA的“念珠菌病诊断指南” 2011年ATS发布了新版成人肺部真菌感染治疗指南 齐鲁医院侵袭性肺部真菌感染（IPFI)IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真 菌感染，分为原发性和继发性2种类型。引起IPFI常 见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接 合菌(主要指毛霉)和肺孢子菌等 IPFI的诊断由宿主因素、临床特征、微生物学检查 和组织病理学四部分组成 临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病 原体所致的肺部感染或非感染性疾病 诊断IPFl分确
3、诊、临床诊断及拟诊3个级别齐鲁医院侵袭性肺部真菌感染诊断侵袭性肺部真菌感染诊断宿主因素宿主因素宿主 因素1. 1. 外周血中性粒细外周血中性粒细 胞减少，中性粒细胞减少，中性粒细 胞计数胞计数10d10d 持续应用类固醇激素持续应用类固醇激素 3 3 周以上周以上 有慢性基础疾病，或外伤、手有慢性基础疾病，或外伤、手 术后长期住术后长期住ICUICU，长期使用机械通，长期使用机械通 气，体内留置导管，全胃肠外营养气，体内留置导管，全胃肠外营养 和长期使用广谱抗生素等和长期使用广谱抗生素等 存在移植物抗宿主病存在移植物抗宿主病2. T 38 38 和以下之一：和以下之一： 60d 60d内有过持
4、续性中性粒细胞减少内有过持续性中性粒细胞减少 ，10d10d 30d 30d内曾接受或正在接受免疫抑制内曾接受或正在接受免疫抑制 剂治疗剂治疗 有侵袭性真菌感染病史有侵袭性真菌感染病史 患有艾滋病患有艾滋病齐鲁医院临床 特征侵袭性肺部真菌感染诊断侵袭性肺部真菌感染诊断临床特征临床特征主要特征主要特征1. 1. 侵袭性肺曲霉的影象像学特征：侵袭性肺曲霉的影象像学特征： 早期结节实变影早期结节实变影 数天后出现晕轮征数天后出现晕轮征 10-1510-15天肺实变区液化天肺实变区液化 出现空洞，或新月征出现空洞，或新月征次要特征次要特征2. 2. 肺孢子菌的影像学特征：肺孢子菌的影像学特征： 毛玻璃
5、样间质病变毛玻璃样间质病变 低氧血症（细胞免疫抑制患者）低氧血症（细胞免疫抑制患者）1. 1. 肺部感染的症状和体征肺部感染的症状和体征2. 2. 出现新的肺部浸润影出现新的肺部浸润影3. 3. 持续发热持续发热9696小时，经积极小时，经积极 抗菌治疗无效抗菌治疗无效齐鲁医院侵袭性肺部真菌感染诊断侵袭性肺部真菌感染诊断微生物学微生物学1. 1. 合格痰液经直接镜检发现菌合格痰液经直接镜检发现菌 丝，真菌培养丝，真菌培养2 2次阳性（包括曲次阳性（包括曲 霉属、镰刀霉属、接合菌）霉属、镰刀霉属、接合菌）3. 3. 合格痰或支气管肺泡灌洗液合格痰或支气管肺泡灌洗液 新生隐球菌培养阳性新生隐球菌培
6、养阳性4. 4. 血液标本曲霉半乳甘露聚糖抗血液标本曲霉半乳甘露聚糖抗 原（原（GMGM）连续）连续2 2次阳性（次阳性（ElisaElisa）5. 5. 血液标本真菌细胞壁成分血液标本真菌细胞壁成分1,3-1,3- -D-D葡聚糖（葡聚糖（G G试验）试验）连续连续2 2次次阳阳 性性6. 6. 血液血液、胸液标本标本隐球菌标本隐球菌 抗原阳性抗原阳性微生物学2. 2. 支气管肺泡灌洗液经直接镜支气管肺泡灌洗液经直接镜 检发现菌丝，真菌培养阳性检发现菌丝，真菌培养阳性齐鲁医院确诊侵袭性肺部真菌感染确诊侵袭性肺部真菌感染宿主 因素临床 特征+ +组织侵入 证据+ +真菌学+ +至少符合1项宿主
7、因素，1项主要或2项次要临床特征和下列1项组织病理学或微生物学依据 1.霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。 2. 酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。 3. 肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。齐鲁医院宿主 因素临床诊断侵袭性肺部真菌感染临床诊断侵袭性肺部真菌感染临床 特征+ +真菌学+ +至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征 和1项微生物学检查依据齐鲁医院拟诊侵袭性肺部
8、真菌感染拟诊侵袭性肺部真菌感染宿主因素临床特征+ +至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征齐鲁医院侵袭性肺部真菌感染的诊断要点级别 宿主因素 临床特征 微生物学 组织病理学确诊 临床诊断 拟诊 注：原发感染者可无宿主因素；确诊者微生物学检查是指肺组织、胸液血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）齐鲁医院IPFI的治疗 遵循指南原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有 真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程 度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗(确诊治疗)。继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较 明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟
9、诊治疗(经验治疗)或 临床诊断治疗 治疗时机：预防，经验，抢先？ 药物选择：？齐鲁医院IPFI IPFI 的治的治疗疗疗疗策略策略具有危具有危险险因素的全部患者因素的全部患者粒缺伴抗生素无效的发热患者等粒缺伴抗生素无效的发热患者等 ，尤其高危患者获益更大，尤其高危患者获益更大基于症状和体征、影像学和实验室检查基于症状和体征、影像学和实验室检查 治疗更为准确，取决于开始治疗的依据治疗更为准确，取决于开始治疗的依据治疗最为精确治疗最为精确 根据病原学选择药物以及治疗疗程根据病原学选择药物以及治疗疗程不同的治疗人群齐鲁医院IPFI IPFI 的治疗策略的治疗策略高危因素高危因素 既往真 菌感染持续抗
10、生 素治疗无 效的发热发热+异常实 验室/影像学 检查临床诊断或 确诊真菌感 染预防治疗二级预防经验治疗抢先治疗确诊治疗抗真菌治疗起始点不同的治疗起始点齐鲁医院为为什么进进行经验经验 性治疗疗 IPFIIPFI在高危病人中在高危病人中发发发发病率增高病率增高 定植定植还还还还是侵是侵袭袭袭袭性感染很性感染很难难难难区区别别别别 IPFI IPFI的的诊诊诊诊断（确断（确诊诊诊诊）有一定困）有一定困难难难难 延延迟迟迟迟治治疗疗疗疗可明可明显显显显增加死亡率增加死亡率齐鲁医院侵袭袭性念珠菌病的诊诊断难题难题 临床表现缺乏特异性，经常误诊 深部感染菌株培养很难获得 血培养阳性率低（55-70）1-
11、3 尸检发现播散性念珠菌病生前诊断率很低，多数未经抗真 菌治疗4-5 早期治疗则显著改善预后1. Telenti A, Roberts GD. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1989；8：825-31. 2. Murray PR, Hollick GE, et al. JCM. 1998；36：1601-3. 3. Horvath LL, Hospenthal DR, et al. JCM. 2003；41：4714-17. 4. Chandrasekar PH, Weinmann A, et al. BMT 1995；16：675-81. 5. Brand
12、t G. MMW Munchener Medizinische Wocheschrift. 1976；118：1453-56.齐鲁医院侵袭性肺曲霉病诊断阳性率低标本阳性率（%）痰8-34BALF45-6250-67经皮针吸肺活检Kotloff RM , Am J Respir Crit Care Med , 2004 , 107: 22齐鲁医院为什么进行经验治疗为什么进行经验治疗疾病种类疾病种类侵袭性曲霉菌侵袭性曲霉菌 感染发生率感染发生率 （%，范围），范围）发生时间发生时间 （移植后天数，范围）（移植后天数，范围）相关死亡率相关死亡率 （%）同基因移植同基因移植4.8 (2-6)4.8 (
13、2-6)20 (7-456)20 (7-456)78-9278-92异基因移植异基因移植10 (5-26)10 (5-26)78 (46-120)78 (46-120)78-9278-92非清髓性移植非清髓性移植11 (8-23)11 (8-23)107 (4-282)107 (4-282)63-6763-67肺移植肺移植6 (3-14)6 (3-14)120 (4-1410)120 (4-1410)6868肝移植肝移植2 (1-8)2 (1-8)17 (6-1107)17 (6-1107)8787肾移植肾移植0.7 (0-4)0.7 (0-4)82 (20-801)82 (20-801)77
14、77移植患者侵袭性曲霉菌感染的死亡率仍较高Clin Microbiol Rev, 2005, 18: 4469.齐鲁医院85%93%91%Case fatality rate (%)100%100%100%COPD系统性疾病肝硬化其他疾病整体死亡率SOT确诊/临床诊断曲霉病的粗死亡率非恶性肿瘤患者IA死亡率极高Invasive Aspergillosis in Critically Ill Patients without Malignancy Am J Respir Crit Care Med 2004,170: 621625 齐鲁医院 Journal of Critical Care (2
15、006) 21, 322 327 曲霉菌气道定植患者预后差预后患者数（ N=104）临床诊断/拟诊 IPA患者(n=29)气道定植 (n=75)P值ICU平均入住时间（天）90023.50.11预期死亡率35.5%35.8%35.5%0.95实际死亡率50%59%47%0.38l曲霉气道定植患者组与临床诊断/拟诊IPA患者组死亡率无显著差异齐鲁医院经验治疗的疗效经验治疗的疗效持续续粒缺发热发热 患者 应应用广谱谱抗生素并随机分组组 （n=50例）16例 同前抗生素治疗疗16例 停止抗细细菌治 疗疗18例 加两性霉素B 0.5mg/kg/d1例曲霉菌病 1例细细菌真菌混合感染 4例念珠菌病1例
16、曲霉菌病1例 波氏假性阿利什霉病真菌感染 6%真菌感染36%真菌感染 6%Pizzo et al. Am J Med, 1982; 72:101-110.最早的经验 治疗报道经验治疗可降低 IFI的发生率齐鲁医院经验治疗的优势经验治疗的优势拟诊 IFI的患者治疗疗 效优于 确诊或临床诊断患者（P=0.004）拟诊 82%确诊/临床诊断 58%对于造血干细胞移植患者早期开始治疗十分重要O.A. Cornely, Mycoses, 2010, 11.齐鲁医院经验治疗的优势经验治疗的优势侵袭性曲霉菌感染的 发生率增加尽早开始治疗使得 死亡率较前下降Clin Infect Dis, 2007; 44:15245时 间 （年）急性白血病患者化疗后
