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1、1非酒精性脂肪性肝病 Non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)四平市中心医院消化内科 张 力2脂肪性肝病（Fatty Liver disease, FLD） 肝病领域的新挑战发达/发展国家已成为第一位/第二位常见肝病 不明原因ALT升高者42%-90%由FLD引起 代谢综合症（metabolic syndrome,MS）：同时 存在以胰岛素抵抗为共同发病基础的代谢紊乱 及相关疾病 FLD可使50岁以下患者寿命缩短4年，50岁以上 者则为10年多边缘学科 约30%原因不明3非酒精性脂肪性肝病的定义 脂肪肝:当肝内三酰甘油储积超过肝湿重的5%， 或低倍视野内
2、30%以上肝细胞脂变 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD):是无过量饮酒史 的FLD 包括 单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎（NASH)脂肪性肝硬化 丙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝病等所致肝 脂肪堆积以及类脂质沉积病一般不列入此范畴4大泡性脂变（HE X400） 大泡性脂变（网织+Masson X100）5NAFLD流行病学调研人群 患病率（%） 普通人群 B超普查 16.4-23 CT扫描 9.7ALT增高 2.8 肝活检 15-39意外死亡后尸检 15.6-24 肥胖 40-100 2型糖尿病/糖耐量异常 20-75 高脂血症 20-81 不明原因转氨酶血症 42-906NASH发生肝硬
3、化的危险因素 肝活检发现纤维化和铁负荷过重是预示肝硬化 的两个独立危险因素，肝纤维化明显和/或桥状 纤维化是NASH快速进展为肝硬化的标志 年龄50岁 内脏性肥胖特别是体重反复波动 血糖控制不好的糖尿病 AST/ ALT1、 ALT2倍正常上限、 TG1.7mmol/L7非酒精性脂肪性肝病（广义）的病因 胰岛素抵抗相关因素：肥胖、糖尿病、高脂血症 手术相关因素：空回肠旁路术、胃成形术、广泛小 肠切除术、胆胰转向术 营养代谢因素：全胃肠外营养、营养不良、吸收不 良综合症、快速减重、先天性代谢缺陷 药物：皮质类固醇、雌激素、碘胺酮、冠心宁、氯 喹、 水杨酸、四环素、氨甲喋呤 肝毒性物：四氯化碳、磷
4、、铁、铜、毒物综合症 其它：妊娠脂肪肝、Reyes综合症、Weber- Chrishan病 丙肝病毒8NAFLD发生机制:“两次打击”初次打击： 各种病因造成的脂肪肝 共同特征： 伴有胰岛素抵抗 基础机制：线粒体功能不全-反应性氧化物 （ ROS）形成 第二次打击：激起脂肪肝发生坏死、炎症、 纤维化 基础机制：ROS-脂质过氧化加剧 附加打击：饮酒、药物、内毒素、 CYP2E1、PPAR、TNF-、铁沉着、 遗传因素9第一次打击胰岛素抵抗，肝细胞脂质沉积活性氧及其代谢产物增多 脂肪酸氧化障碍 肝细胞脂质沉积进一步加重持久大量活性氧 脂质过氧化反应 形成脂质过氧化产物炎症，坏死，纤维化第二次打击
5、10NAFLD的诊断 发现可疑人群：相关危险因素、ALT 排除其他肝病：病毒性肝炎、代谢性肝病、药 物性肝病、自身免疫性肝病 排除ALD：饮酒量男 140g/周女 70g/周 影像学检查：肝脏脂肪浸润程度 组织学评估分级和分期11临 床 表 现 隐匿起病，症状轻微，无特异性。 肝脏常轻度肿大，约25%患者有脾肿大，8% 有暂时性蜘蛛痣及门脉高压的体征 常有肥胖、高血糖、高血脂及高血压所谓胰岛 素抵抗综合征四联表现，四联征不一定均具备 可伴胆石症、冠心病及痛风等病的表现12血液生化检查 ALT、AST、GGT和ALP等：可升高，常见ALT/AST1 相关血液生化改变 ：高凝状态、铁蛋白、 尿酸、
6、ApoA1常升高，支链氨基酸下降 血脂：可正常或升高13肝 活 检 的 适 应 证 局灶性脂肪肝与肿瘤区别； 探明某些少见疾病，如血色病、胆固醇酯贮积 病、糖原贮积病等； 无症状性可疑NASH是唯一诊断手段； 戒酒后ALD或ALD有不能解释的临床或生化异 常表现者； 肥胖减少原有体重10%后肝酶学异常仍持续者 ，需肝活检寻找其它病因； 怀疑不是单纯肝细胞脂变或疑多病因引起者。14NAFLD的分级和分期 肝细胞脂变程度 坏死炎症活动度 纤维化分期15肝 细 胞 脂 变 0级： 无 1级： 3次/周 控制体重 改善胰岛素抵抗、控制血糖 metformin、TZDs 调整血脂紊乱 慎用贝特类药物（P
7、PAR激动剂），他汀类药物（PAI-1抑制剂） 健康教育以修正不良行为22合理减肥三项基础治疗: 预期在4-6个月减轻5%-10%的体重药物治疗：符合下列三项指征者，可考虑选用西布曲明（食欲抑制剂）; 奥利司他（减少营养吸收）;利莫那班（选择性CB1受体拮抗剂） BMI27伴2个危险因素腰围：男性102cm，女性85cm；TG 150mg/dl（1.69mmol/l）；HDL：男性130/85mmHg；空腹血糖110mg/dl （6.1mmol/l） BMI 30 基础治疗6月体重下降每月4.9mmol/L；有2个其他危险因素，LDL-C 4.1mmom/L或TG 5.5 mmol/L 禁忌证
8、：35岁以下男性或绝经期前妇女的高 脂血症，如无其他危险因素，可暂缓治疗 治疗目标：LDL-c10ULV或转氨酶 3ULV则需停药 儿童、青少年、妊娠及哺乳期妇女禁用，慎与烟 酸和贝特类降脂药以及环孢素、大环内酯类抗生 素联用55应用降血脂药的注意事项 定期检查：起初3月每月复查血脂、肝肾功 能、肌酸激酶和尿酸1次，其后3-6月1次 及时调整：血脂降至接近期望水平时减量 维持，并考虑能否停药；无效者则更换品 种或谨慎联合用药，甚至终生用药 综合防治：重视调整饮食、增加运动、修 正不良行为等基本治疗措施，并让患者了 解降血脂药物防治脂肪肝的局限性56存在的问题 脂肪肝主要为肝细胞内TG异常蓄积，
9、其与 高TG血症的相关性强于高TC血症 理论上，脂肪肝应该用以降低血清TG为主 的贝特类降脂药，可是其却有可能加剧肝 脏脂肪沉积 降低TC为主的他丁类药物虽对高脂饮食诱 发的脂肪肝有一定防治作用，但其对高TG 血症的治疗效果毕竟有限57 抗细胞因子 可溶性细胞因子受体 中和抗细胞因子抗体 抗TNF-活性：抗 TNF-抗体；Pentoxifyline（已酮可可碱 ）：血粘度、组织氧化、过氧化物、TNF-、ILS 钙通道阻断剂 Nimodipine/Nisoldipine：肝微循环改善，Kupffer细胞活性、 TNF-及IL-6 减少CYP 2E1活性 Diallyl Sulfide(DAS)：抑制酒精性肝损伤的脂质过氧化，血 浆羟过氧化物 保护肝细胞ATP储备 铁螯合剂 抗肝纤维化探索发展新治疗
